《Journal of Neurooncology》 杂志2022年4月4日在线发表意大利 Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C Besta的Marcello Marchetti, Valentina Pinzi, Cecilia Iezzoni等撰写的《2级(WHO)高危脑膜瘤的多次(射波刀）放射外科治疗。 II期临床试验。Multisession radiosurgery for grade 2 (WHO), high risk meningiomas. A phase II clinical trial》（doi: 10.1007/s11060-022-03978-w.）。
目的:
将经次全切除后复发和残留的2级(WHO)脑膜瘤患者考虑为预后不确定的高危人群。辅助放射治疗似乎是减少疾病进展的最好方法。这项II期探索性、单中心、单臂研究的主要目的是评估该组患者辅助多次放射外科(mRS)的安全性；肿瘤局部控制方面的疗效是次要终点。
脑膜瘤约占成人原发性脑肿瘤的15 - 20%，其中2级脑膜瘤约占总脑膜瘤的5 - 7%。这些脑膜瘤具有进袭性生长模式，符合其恶性肿瘤的临床和组织病理学特征。因此，多年来，世界卫生组织(WHO)对脑膜瘤分类系统进行了优化，使其与临床行为相关联。WHO对脑膜瘤的最新分类仅根据组织病理学标准，将许多以前认为为1级的肿瘤转变为更高级别的肿瘤。尽管2级脑膜瘤很少见，但它们与严重的衰弱和危及生命的模式和症状有关，因此对这些快速生长的病变进行最佳诊断和治疗是必要的。不典型脑膜瘤的治疗目标是完全切除脑膜瘤，但这一目标很难实现，特别是在位于颅底的情况下。一些研究小组倾向于手术后采取等待-扫描的方法，而另一些研究小组则认为可以通过辅助放疗(RT)来实现长期的局部控制。而不典型脑膜瘤能完全切除并治愈的病例仅为16 - 18%。对于未完全切除的2级脑膜瘤，总体预后较差，5年和10年PFS分别为38-59%和19 -22%，总体生存期(OS)显著降低。次全切除术后复发或残留的2级脑膜瘤应考虑为高危组，预后不良。在这些患者中，放疗似乎是减少疾病进展的最佳方法，尽管在无病生存方面的结果相当差。到目前为止，大多数已发表的研究评估了常规RT的疗效，很少有研究报道单次分割SRS治疗的结果。最近的一项多中心国际队列研究报告，精算的5年PFS为33.5%，在与SRS治疗良性脑膜瘤的相比，PFS相当低。只有数量有限的最近的出版物描述使用多次放射外科治疗的结果:而多次RS组合在短时间内照射较高的总剂量，通过限制辐射大脑体积减少治疗引起的副作用，增加局部控制的可能性。考虑到这一点，在我们的研究所，设计了一项前瞻性II期研究，以评估高风险(残留和复发)2级脑膜瘤患者的多次放射外科(mRS)时间安排的耐受性。
方法:
从2017年4月至2019年5月招募的患者年龄在18岁以上，有组织学证明颅内复发或残留的2级脑膜瘤(WHO 2016)和KPS>70. 排除了NF2、伴随肿瘤或怀孕的患者。对分类变量进行描述性统计。采用Kaplan-Meier法对无进展生存期(PFS)进行建模。
SRS治疗前中位肿瘤体积为2.7 cc(范围0.6 - 16.4 cc)。处方剂量分别为28 Gy， 4次分割(22例)和24 Gy， 4次分割(2例)，处方中位等剂量线为81%(范围为78-84%)。中位适形性指数为1.30(范围1.17-2.95)。表1显示了患者、肿瘤和剂量特征。
结果:
纳入24例患者。24例患者均接受mRS治疗:22例患者4次接受28Gy治疗，2例患者4次接受24Gy治疗。1例患者(4.1%)有2级与治疗相关不良事件(CTCAE 4.3) 。中位随访28个月，8例患者(33.3%)出现疾病进展，与计划靶体积相比，有外场或内场。考虑到野内和野外的进展，3年的PFS为47%(95%置信区间，CI, 22-69%);仅考虑野内组，3年PFS为86% (95% CI 55-96%)，末次随访时局部控制率为92%。
讨论：
对于复发和残留的2级脑膜瘤的治疗时机和方式仍存在争议。最近的一项RTOG试验提出，在这类高危脑膜瘤患者群体中，利用(高达2 cm)常规边缘扩展，采用高剂量IMRT治疗(54 -60Gy)，实现更好的局部控制。在这项研究中，作者报告了IMRT治疗后的3年无进展生存(PFS)率为58.8%，复发率为92.9%，在计划靶体积范围内。1里患者(1.9%)死于治疗相关毒性，近50%的患者患有1 - 3级毒性。考虑到这一点，作者提出了将剂量增加到整个体积的可能性(而不是两种不同的剂量水平)，或者IMRT与放射外科推量的可能性[Considering this, the authors argue the possibility of dose escalation to the whole volume (instead of two different dose levels) or the possibility of IMRT with radiosurgery boost.]。
根据国际放射外科研究基金会(IRRF)的大量经验，作者报告使用单次放射外科治疗(中位41.4个月)的1、2和5年PFS率为84.2%、67.8%和36.4%，这与调强放射治疗的经验相当；不良事件发生率为12.5%(50例有症状)。
在这种情况下，我们开始使用无边缘扩展的高剂量mRS (24-28 Gy，4次分割)治疗患者，以实现较好的局部控制和更安全的再次治疗可能性。
事实上，目前的II期探索性研究表明mRS在治疗残留/复发的非典型脑膜瘤方面可能会产生积极的结果，而不会出现任何重大的不良事件，包括6例因PD而再次接受相同剂量治疗的患者。
上述时间安排的确是可以耐受的；中位随访28个月后，未观察到III - IV级毒性。这一结果，再加上3年无进展生存率(PFS)为47%和92%的复发/残留肿瘤控制率，将促使我们确认SRT计划的安全性和有效性。然而，考虑到在我们的探索性研究中发现的复发类型(75%在PTV之外)，我们认为主要的障碍仍然是对TV的正确识别，正如最近发表的文章。TV是否包括硬脑膜尾部或沿硬脑膜或靠近健康的大脑几毫米可以考虑获得较好的局部肿瘤控制（Whether or not including the dural tail or a few mm along the dura or healthy brain in proximity of the TV）。
生物学PET图像可以帮助确定TV识别过程中的最佳靶区。PET确实可以增强对可疑扩散的检测，这可能是目前的放射技术所无法做到的（PET may indeed enhance the detection of suspicious diffusion,which may elude the current radiological techniques）。在剂量和辐射照射技术的辅助下，新的试验应侧重于神经成像和遗传定义。一种可能的基于遗传和分子的脑膜瘤分类方法可能引入一种新的危险分层方法，并提供生存和复发的替代预后因素。目前的研究不支持特定的预后因素，但一些因素，如每10 HPF有丝分裂的数量或MIB1率值得进一步研究。
观察到的另一个有利因素是，在照射野外复发患者的新定位再程照射后，并发症的发生率低。6例患者出现新病灶(距离原PTV大于1cm)，均按相同的放疗计划再程照射，无任何不良事件发生。与寡转移患者一样，多次照射似乎能提供良好的局部控制和理论上更好的OS。不提供明确的治愈，而是提供低发病率的治疗，这一概念在特定人群中是一种负担得起的选择（The concept of not offering a definitive cure but a treatment with low morbidity can bein the specific population an affordable option.）。应该引入生活质量和神经心理测试来验证这一肯定（Quality of life and neuropsychological tests should be introduced to verify this affirmation.）。
综上所述，28 Gy，4次分割的治疗日程安排，可以很好地控制TV，野内复发/进展的百分比较低。治疗高危脑膜瘤的主要问题仍然是野外复发的进展，从而降低整体局部控制率。重复mRS可能是局部控制疾病进展的进一步选择，这表明在寡转移患者中，多次照射似乎可以延长OS，并具有良好的生活质量。支持这一选择的关键因素是观察到的神经并发症率低(4.1%，2级)。需要更多的数据来证实本研究的结果，并已向伦理委员会提出了一项扩展方案。
结论:
多次放射外科（mRS）对肿瘤体积(TV)有较好的局部控制作用，且毒性低。这些结果需要进一步的研究来确认高危脑膜瘤患者的有利结果。
