《Acta Neurochir (Wien)》杂志 2023 年7月5日在线发表法国马赛 Neurochirurgie Fonctionnelle & Stéréotaxique Hôpital d'adulte de la Timone的Jean Régis , Anne Balossier撰写的述评《从假性进展而非治疗失效的角度来看，如果伽玛刀放射外科治疗前庭神经鞘瘤后出现大的囊性肿大，我们应该等待多久才能考虑治疗失效?基于两个病例报告的对假性进展的深入了解。From the perspective of pseudo-progression rather than treatment failure, how long should we wait before considering treatment failure if large cystic enlargement occurs after Gamma Knife radiosurgery for vestibular schwannoma? Insight into pseudo-progression based on two case reports》（doi: 10.1007/s00701-023-05685-5.）。
Shin Jung等人的论文提出了一个非常重要的问题:放射外科治疗后的假性进展。
在20世纪90年代初，我们观察到在伽玛刀放射外科(Gamma Knife radiosurgery, GKS)治疗前庭神经鞘瘤(vestibular schwannomas, VS)的患者中，在放射外科干预后的几年中出现了一过性增大的现象。对这种现象的真实存在曾有一段时间的争议，但现在在VS[7]和转移性放疗中都得到了充分的记录和证实。此时，Christster Lindquist给出的治愈定义是流行的:GKS治疗后3年的听神经瘤小于放射外科治疗时的听神经瘤，且在治疗10年时仍然得到控制，然后认为治愈[ an acoustic at 3 years after GKS smaller than at the time of the radiosurgery was still controlled at 10 years and then considered cured]。从这些年来，已经有证据表明，3年后的VS可能比放射外科治疗时大得多，并且长期来看仍然可以治愈。因此，很明显，基于对失败的古老定义，我们一直基于错误的信念，在GKS之后切除VS，认为其没有对GKS作出应答。一个非常重要的方面是，在GKS治疗前生长更明显的患者中，假性进展在统计学上更为显著。2016年，Marston等在一个随访时间较短的VS小队列研究中发现，只有之前生长有限或未表现出生长的患者表现出稳定性，而之前生长明显的患者在最后随访时表现出更大的稳定性，从而被认为是潜在的失败[In 2016, Marston et al., in a small cohort of VS with a rather short follow-up, found that only patients with limited or no demonstrated growth before were demonstrating stability and those with clear growth before were bigger at last follow-up and then considered as potential failures]。因此，他们得出结论，治疗前的生长速率是GKS治疗VS 后肿瘤控制的预测因子。事实上，在我们的理解中，这一结论是有偏差的，因为随访时间太短，导致作者将假性进展与肿瘤控制失效混为一谈。最近，我们回顾了过去30年来GKS治疗的5000多例VS的历史队列。Anne Balossier在这项工作中长期研究了GKS治疗后VS的形态进化，并能够识别出GKS后5种截然不同的体积进化模式。这5种类型中有4种包括假性进展期，占86.8%。唯一不含假性进展模式的仅占13.2% 。在其中2种模式中，假性进展的最大值平均出现在2年时间线之后，有时甚至晚至GKS治疗后5年。出现在本期《Acta Neurochirurgica 》上的两个病例报告是非常重要的。他们很好地证实了当对GKS治疗VS失败存在怀疑时，在决策时考虑存在迟发假性进展的重要性。换句话说，像作者一样，我们认为在GKS治疗后至少5年出现明显扩大的情况下，只要患者能够很好地耐受这种扩大，推迟切除术是有意义的。
相当大比例的文献可能因失败的错误定义而有偏见（A significant proportion of the literature is likely to be biased by failure mis-definition）。
在不了解为什么患者在GKS后表现出如此不同的体积进化模式的情况下，我们需要生物标志物使我们能够更早地预测疗效或失败。关键当然是更好地理解GKS治疗后VS中发生的生物级联事件以及GKS治疗之前生长速度的生物决定因素。
Soni等在对44例VS患者的回顾性研究中，分析了GKS治疗前后肿瘤表观弥散系数(ADC)。在治疗后早期随访中，肿瘤控制患者的治疗前ADC值高于有肿瘤进展患者，而假性进展患者与真性进展患者的ADC值无差异。尽管尚不清楚引发和维持VS生长的机制，但有证据表明“炎症”起着重要作用。组织增殖指数与肿瘤生长之间存在不一致的关联。在切除的VS中，巨噬细胞浸润肿瘤的数量被证明与VS的体积生长有关。这一发现表明，这些评估肿瘤内炎症的生物标志物可能预测肿瘤生长，有助于选择接受靶向治疗的患者，并与GKS治疗后VS的监测相关!PET成像研究证实炎症和血管通透性可能是生长的生物标志物。更多生长中的VS表现出较高的C-(R)- pk11195特异性结合(BPND)，这意味着较高的炎症。在散发性和NFII VS中，肿瘤血管性和Iba1 +巨噬细胞密度被证明是相关的。作者在免疫荧光成像中观察到Iba1 +和VEGF的细胞共定位，得出表达VEGF的巨噬细胞是VS血管生成和炎症之间的细胞联系。他们认为，表达VEGF/VEGFR1的巨噬细胞可能是VS生长的驱动因素，这可能是Avastin靶向NF2相关VS炎症的可能机制。Graffeo等提出，巨噬细胞密度除了预测VS次全切除术后肿瘤生长外，还预测面神经预后。
巨噬细胞作为SRS治疗VS的潜在标志物的作用是一个有趣的研究领域。虽然我们知道肿瘤大小与诊断时的听力功能之间没有相关性，但我们有证据表明，从VS中分泌的促炎细胞因子具有耳毒性，听力差的患者切除VS后发现分泌更多的TNF α， TNF α诱导小鼠耳蜗外植体细胞死亡。根据我们的经验，患者在SRS治疗后往往听力较弱。这些观察结果引发了一个问题，放射外科是否能阻止肿瘤坏死因子α等有害因子的分泌。Prabhu等研究发现，耳蜗模量的高T2信号是耳蜗损伤的标志，是功能性听力保存的不良预后因素。我们越来越多地发现放射外科的“非病灶性”功能效应。
John Liu等人的研究表明，放射外科足以“通过重塑染色质可及性、基因表达和代谢，将神经嵴重编程为免疫富集的神经鞘瘤，从而驱动神经鞘瘤细胞状态进化和免疫细胞浸润”[ radiosurgery is sufficient for “epigenetic reprogramming of neural crest to immune-enriched schwannoma by remodeling chromatin accessibility, gene expression, and metabolism to drive schwannoma cell state evolution and immune cell infiltration”]。
目前，SRS治疗前庭神经鞘瘤的安全性和有效性得到了很好的证明。然而，承认假性进展现象是强制性的长随访至少5年，有时更长的时间来确认肿瘤的治愈!更好地了解SRS治疗后VS随着时间的推移而发生的细微变化，可能为我们提供肿瘤控制的生物标志物，允许我们随着时间的推移监测SRS治疗的疗效，并即使在没有或远在肿瘤缩小之前，更早地证明SRS治疗的有效性。
