《Cureus》杂志. 2022年1月 5日在线发表萨尔瓦多DiagnosticHospital的Eduardo E Lovo , Alejandra Moreira , Kaory CBarahona ,等撰写的《三叉神经痛的双靶区照射放射神经调控疼痛危象。Radioneuromodulationby Dual-Target Irradiation in Pain Crisis From Trigeminal Neuralgia》（doi: 10.7759/cureus.20971. ）。
放射神经调控(RNM)可以解释立体定向放射外科(SRS)治疗三叉神经痛(TN)后亚组患者的即刻疼痛缓解。在这项研究中，我们的主要目标是证明，在经历迁延难治性疼痛危重症的患者中，通过靶向受影响的神经、对侧中央中核（ the contralateral centromedian nucleus）和束旁复合体（ parafascicular complex），可以在72小时内持续降低至少50%的三叉神经疼痛。
神经调控是通过定向传递电或化学刺激而改变神经元活动。它可以通过微创技术(如深部脑刺激)或非侵袭性的方式，来实现对较大的大脑区域的重复经颅刺激。神经调控的一个所谓的好处是它可能是可逆的。这种方法不需要在神经回路中产生永久性损伤，类似于其他方法，如射频消融，高频超声，或传统上被认为是立体定向放射外科(SRS)的作用机制。
Régis等人提出SRS可以在癫痫患者和其他放射影像学证据未能显示病变的病理中产生非消融性神经调控作用，但仍然存在治疗效果（consistently witnessed a clinically positive effect either in painmanagement for oncological pain, or intermittently in trigeminal neuralgia(TN), epilepsy, or tremor symptoms immediately following treatment or shortlythereafter），而我们对辐射的晚期组织反应的治疗效果目前的理解的持续时间太短。经验上（Empirically），功能性SRS治疗的从业人员一直在临床中见证了治疗后或治疗后即刻的肿瘤疼痛或间歇性三叉神经痛(TN)、癫痫或震颤症状的疼痛管理方面的积极效果;这段时间对于我们目前对晚期组织对放射的反应的治疗效果的理解来说过于短暂。
在理想的情况下，放射神经调控(RNM)可以达到长期的治疗效果，或在不通过聚焦辐射产生组织消融的剂量下改变存活神经元功能。因此，辐射剂量的阈值应低于可能造成损害的典型剂量(即超过130Gy)然而，可能比亚慢性或慢性晚期组织(a subchronic or chronic late tissue)是否产生永久性改变更重要的是，无论剂量如何，在大多数患者中实现即时或快速的临床获益。
难治性TN，特别是在经历疼痛危象的患者，可以成为一个多学科的挑战。大多数有长期疼痛进展史的患者通常大量用药，或采用多种一线或二线方案用药。许多患者还接受了侵袭性治疗，如经皮根切开术或微血管减压。伽玛刀是一种安全有效的微创治疗方法，常用于治疗顽固性肿瘤。它靶向小的大脑区域的高精度能力有助于减轻超过80%的患者的疼痛。靶向三叉神经产生疼痛缓解已得到广泛研究。疼痛缓解潜伏期从15天到80天不等，大多数患者报告疼痛缓解平均为30天。达到最佳疼痛缓解的最长时间为3 - 6个月。我们和其他人的临床经验表明，16-20%的患者在SRS治疗后24小时内可以经历永久或暂时的疼痛停止或缓解，目前尚不清楚为什么这种效果仅在部分患者中出现。在之前的一项研究中，我们通过对丘脑的对侧正中核(CM)和束旁复合体(PFc)进行单次4mm高剂量放疗，治疗了一组不同类型的难治性TN患者。我们发现，大多数患者(60%)在不到8天的时间内出现了短暂的疼痛缓解，尽管在3个月的评估中，几乎所有患者的疼痛都在不同程度上复发，直到最终达到疼痛缓解。
我们目前对放射生物学的理解认为，90天后照射丘脑(丘脑毁损术)会产生治疗效果，也就是高剂量辐射的晚期效应预计会产生病变。Schneider等人假设了一个RNM的概念，当辐射以超消融剂量局部传递到脑组织时，RNM会改变神经活动。因此，RNM也可以解释通常在治疗后72小时内出现的即刻疼痛缓解(通过视觉模拟评分[VAS] 的评分降低来表示)，即使是怀疑的消融剂量，因为持续时间太短，无法解释有益的临床效果。基于这一原则，我们根据RNM对三叉神经和对侧CM和PFc分别照射时的经验，假设处于疼痛危象期的TN患者，如果同时使用SRS治疗受损的三叉神经和对侧CM和PFc，可以快速缓解疼痛。
本研究探讨了应用SRS治疗难治性TN患者疼痛危象72小时内的RNM镇痛效果。据我们所知，这是第一个通过使用多个靶区和在垂体以外的区域，有意诱发RNM效应来减轻疼痛的研究系列。
方法：
我们治疗了8例经历严重的TN疼痛危重症的患者，这些患者经皮手术失败或不想SRS，目的是在72小时内获得疼痛缓解。使用4mm准直器以80 - 90Gy剂量靶向受影响的三叉神经；在丘脑的内侧部分确定一个额外的靶区，并使用4mm准直器以120 - 140 Gy剂量照射。
当天治疗时,患者在局部麻醉和轻度镇静下,安装立体头架(中国深圳Masep医疗公司)，由一个神经外科医生在放置耳道杠（ear bars）的帮助下寻找头架与前和后连合线或连合间线（intercommissural，ICL)平行。使用1.5 Tesla (德国Erlangen,西门子公司Siemens Corporation,)Avanto磁共振成像(MRI)行1毫米薄层的T1和T2稳态图像构造干扰（constructive interference insteady-state），没有空间覆盖丘脑至胼胝体上缘和三叉神经下方。图像随后被转移到治疗计划站。为了进行治疗计划，在轴位平面上识别前连合和后连合(PC)，然后使用融合工具将图像转换为矢状面，并在T1和T2序列之间绘制ICL。离PC的距离沿ICL向前取(通常为4 mm);这一测量被标记为Y（The distance from the PC was takenanteriorly along the ICL (usually 4 mm); this measurement as tagged as Y）。沿着ICL跟踪从PC到Y的90度角，而Z通常被确定在ICL上方4- 5毫米（Z was usually determined 4-5mm above the ICL）。然后将图像重新定位为轴位视图，X坐标为对侧丘脑边界到疼痛侧的5-6 mm外侧（X coordinates were 5-6 mm lateralfrom the contralateral thalamic border to the side of the pain.）。使用4毫米准直器，放置单靶点，并提供120 - 140 Gy剂量。最后，采用钆剂T1加权多平面梯度回波扫描，以1 mm轴位薄层，在患三叉神经的半月神经后根区(the retrogasserian zoneRGZ)放置单个4 mm等中心，剂量为80- 90Gy。放射肿瘤学和神经外科团队评审并批准了计划(图1)。
图1. 最终计划有两个靶区。
最终计划的T1三维视图。(A)冠状位、矢状位和轴位，4mm靶点置于右三叉神经半月神经节后根区。(B)位于丘脑对侧近中区域的4mm靶点的冠状位、矢状位和轴位图。绿色等剂量线对应50%的处方剂量;浅蓝色等剂量线对应的是剂量梯度或出方剂量的25%。
结果
治疗时TN的中位持续时间为60个月，治疗后疼痛危象的中位持续时间为10.7周，表现得平均疼痛视觉模拟评分（VAS）为10。中位随访135天(范围65-210)。治疗后24小时,2例(25%)患者没有痛苦(VAS 0),3例(37.5%)有轻微的疼痛(VAS1 - 3),和3例(37.5%)有中度疼痛(VAS 4到7)。治疗后48小时,所有患者报告疼痛缓解,7例(87.5%)报告>50%,和1例(12.5%)病人报告30%缓解。3个月中位VAS评分为3分(0- 5分)，末次随访无不良事件报告。
讨论：
TN（三叉神经痛）的治疗一般分为以下三类:药物治疗、外科治疗(如微血管减压、经皮根切断术)和SRS治疗。20世纪末，开颅术和微血管减压术成为治疗顽固性TN的金标准。不幸的是，一些TN患者由于医学合并症而不适合手术治疗，或者他们不想接受侵袭性治疗。此外，不是所有的过程，包括微血管减压术，在所有候选患者中产生完全的疼痛缓解。
SRS在难治性TN治疗中的作用已经扩大，因为它是侵袭性最小的治疗方式。TN照射缓解疼痛的持续时间从SRS治疗后即刻到6个月不等，但少数患者经历持续疼痛或迅速复发。尽管一些研究报告SRS治疗后疼痛立即缓解，但尚不清楚其机制。包括微血管减压术，在所有候选患者中产生完全的疼痛缓解。
外周传导和疼痛整合中枢参与了TN严重发作的复杂机制，这可能是单靶点治疗难治性TN困难的原因。使用SRS的丘脑毁损术可追溯到Leksell的伽玛刀SRS治疗的起源。这种无血手术可能在不丧失感觉的情况下减轻疼痛。首选的神经外科疼痛靶区是CM和PFc区域，尤其是三叉神经和面部疼痛。缓解疼痛的时间范围为2-210天，使用剂量通常超过130Gy照射该区域后，成功率为40-60%。
靶向三叉神经、对侧CM核和丘脑PFc的基本原理在于面部疼痛的解剖和病理生理学。腹后内侧核（The ventral posteromedial nucleus）与CM-PFc区相邻，是三叉神经的主要感觉核和脊髓核的中转中心，直接接收来自脊髓束的传入。CM-PFc区域还接收来自腹后外侧束、脊髓丘脑束和三叉丘系的传入信号（receivesafferents from the ventral posterolateral and spinothalamic tract andthe trigeminal lemniscus），并最终向前扣带皮层提供传出连接（finallygives efferent connections to the anterior cingulate cortex.）。这或许可以解释与疼痛感知有关的情感方面，也可能解释当这个区域受到辐射时的RNM效应。三叉神经的周围靶区不同;一些研究针对的是背根进入区(the dorsal root entry zon，DREZ)，该区域存在髓鞘特征的解剖转变，另一些研究针对的是RGZ。根据我们的经验，在疼痛控制方面，RGZ组比DREZ组有更有效的镇痛效果，并且RNM效果在针对RGZ组时最为常见。然而，治疗效果在治疗后3个月达到最大。由于其延迟的治疗效果，SRS治疗在传统上并不在TN急性疼痛管理中发挥重要作用。小系列研究结果挑战传统观念和开放SRS治疗的可能性作为非肿瘤性疼痛的急性疼痛管理方法，如难治性TN。RNM或最有可能放射神经内分泌调控（radio-neuro-endocrine-modulation）已经被记载在70 - 80%的绝症肿瘤患者伴骨转移所致难治性疼痛。当高剂量的辐射到达垂体后，疼痛缓解(VAS降低>50%)通常发生在72小时以内。给予高剂量的辐射对身体主要腺体可以调节通过激素快速响应,这就是为什么它是重要的记录可靠,快速缓解疼痛的效果。当辐射如丘脑内侧结构等不同的大脑结构不产生激素。
尽管所有患者在SRS后获得了快速的疼痛缓解，但一些患者经历了不同强度的复发性疼痛，需要额外的非甾体抗炎药止痛，2例患者需要偶尔静脉注射苯妥英钠药剂(500- 600mg)。虽然我们的系列研究太小，无法评估这些额外的药物治疗的影响，但它表明RNM效应并不能使所有患者完全缓解疼痛，而且临床上可能证明，即使在预期的消融剂量下，负责疼痛传递的神经回路仍然是可行的，但它的功能被改变和调节了。在额外的疼痛管理治疗中，医生应该密切监测患者，直到他们达到永久性的反应，根据我们的经验，这可能需要长达3个月的时间。
关于安全性，截至本文撰稿时，没有患者出现面部麻木，但需要进一步随访。照射丘脑内侧结构是安全的;Urgosik等人和我们的小组发现该手术没有神经紊乱，而且这个小系列研究中没有并发症，这是一种安全的方法的可能性得到加强。然而，这需要在前瞻性临床试验中进一步研究。在癫痫病模型的动物研究中，与对照组相比，使用伽玛刀给予的高剂量辐射可降低高达55%的神经元放电；注射50Gy的大鼠无坏死迹象。剂量越小，神经元传递越慢，剂量越大，神经元活动越弱。在我们的系列中注意到的RNM效应可能是由于这两种现象，一开始几乎立即减少神经元的疼痛传递(因此是一个良好的临床结果)，然后(可能)损伤神经元活动。本研究中使用的剂量可以减少，特别是对神经的剂量，因为其他组报告了使用较低剂量的神经(80Gy)的类似结果。这是我们的方法，因为在病人身上，剂量降低到120Gy对近中结构和丘脑和80Gy对神经有相似的治疗效果。然而，需要较大的患者容量来证明使用较低的剂量对内侧结构的类似效果。
结论
双靶区照射影响三叉神经和丘脑内侧中央的结构可以提供快速缓解疼痛的病人经历长期疼痛TN危象,改变SRS缓解疼痛的效果通常是延迟性，在这类危机患者治疗中是无效的这样的概念（ veers away from the concept that the SRS pain relief effect isgenerally delayed and holds no place in the management of such patients）。虽然这是一个小的系列和随访时间有限，没有注意到有不良反应。
放射神经调控（RNM）可被定义为通过靶向传递一种辐射刺激，在很短一段持续时间内改变神经元活动的能力，无法用发生局灶性病变来解释。大多数病人即使在面对明显的怀疑消融剂量有立即的疼痛缓解和直到有足够的时间达到临床上疼痛稳定前，疼痛复发习惯性的振荡性质较小,表明疼痛回路改变和保持功能,从而完成神经调节作用。需要进一步的研究来了解这种临床效果是否能在疑似次消融剂量下实现。
