《Neurosurgical Review》2024 年3月 12日在线发表美国University of Miami的Timoteo Almeida, Bernardo A Monaco , Fernando Vasconcelos ,等撰写的《重换生机。重新探讨垂体毁损治疗难治性癌痛：系统综述。Everything old is new again. revisiting hypophysectomy for the treatment of refractory cancer-related pain: a systematic review》（doi: 10.1007/s10143-024-02347-7.）。
癌痛是一种常见的使人衰弱的疾病，可以显著影响患者的生活质量。阿片类药物、非甾体抗炎药和抗抑郁药是一线治疗药物，但它们的疗效有限，或者由于严重的副作用而限制使用。神经调节和毁损技术也被证明是治疗难治性疼痛的有价值的工具。
对于已用尽所有标准治疗方案的患者，垂体毁损术可能是一种有效的替代治疗方法。我们对PubMed和Scielo数据库中关于使用垂体毁损术治疗难治性癌痛的现有文献进行了全面系统综述。从纳入的研究中提取的数据包括研究设计、治疗模式、治疗患者人数、性别、年龄、Karnofsky 一般表现状态（Karnofsky Performance Status ，KPS)评分、原发癌症部位、从诊断到治疗的提前时间、酒精注射量、治疗数据和临床结果。
采用计数(N， %)和均值(极差)进行统计分析。该研究纳入了来自24篇论文的735名患者的数据，这些患者接受垂体毁损术治疗难治性癌痛。329例癌痛患者接受NALP治疗，216例接受TSS治疗，66例接受RF治疗，55例接受Y90近距离治疗，51例接受伽玛刀放射外科(GK)治疗，18例接受冷冻消融治疗。中位年龄为58.5岁。平均随访时间8.97个月。735例患者中有557例疼痛缓解良好，268例患者中有108例疼痛完全缓解。TSS后24小时、NALP或冷冻消融后几天、GK后几天至4周观察到疼痛改善。并发症因治疗方式而异，尿崩症(DI)是最常见的并发症。
尽管在现代神经外科实践中被遗忘，垂体毁损术是治疗传统治疗失败后难治性癌痛的一种有吸引力的选择。放射外科因其高成功率和低并发症风险而成为一种很有前途的治疗方式。
引言
与癌症相关的疼痛（癌痛）是一种常见的使人衰弱的疾病，可以显著影响患者的生活质量。由于疼痛的主观性质和各种潜在原因，其患病率和致病率难以确定。尽管如此，据预测，高达25%的癌症患者不能通过标准治疗获得足够的疼痛缓解，高达40%的癌症患者随着疾病的进展会出现中度至重度疼痛。阿片类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)和抗抑郁药[Opioids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and antidepressants]是一线治疗药物，但在一些患者中，由于严重的副作用，其疗效有限或使用受到限制。
神经调控技术已被证明是治疗对常规治疗无效的难治性疼痛患者的一种有价值的工具。最近对鞘内给药系统治疗癌痛的荟萃分析显示，模拟疼痛量表(范围从0到10)平均下降4.34分，全身阿片类药物摄入量减少50%。尽管这些技术已被证明对大多数患者是有效的，但它们与潜在的并发症相关，如感染、设备故障、癫痫发作、需要频繁修改设备以及经济负担。毁损术，如脊髓传导束切断术、三叉神经核传导束切断术和中脑切开术（cordotomy, trigeminal nucleotractotomy, and mesencephalotomy,），已被证明对精心挑选的患者治疗顽固性疼痛有效；然而，它们也与损伤相邻结构引起并发症的可能性有关。这些局限性强调了对标准治疗无效的难治性癌痛患者需要有效的替代治疗。
许多作者描述了使用垂体毁损术治疗癌痛。各种技术，包括经蝶窦垂体切除术(TSS)、近距离放疗(如Y90)、垂体神经阻滞术(NALP)、垂体冷凝毁损术、射频消融(RF)和放射外科治疗[transsphenoidal hypophysectomy (TSS),brachytherapy (e.g., Y90), neuroadenolysis of the pituitary (NALP), cryohypophysectomy, radiofrequency ablation(RF), and radiosurgery]，可用于实施该项治疗。在临床实践中，尽管有潜在的好处，但垂体毁损术经常被忽视或未充分利用。这可能是由于缺乏对程序的了解，担心其相关的危害，或缺乏对技术的经验。然而，对于已经用尽所有其他治疗方案的患者，垂体毁损术可能是治疗癌痛的有效方法。因此，有必要提高对这种治疗方案的认识，并开展对照临床试验，以调查其有效性和安全性。在这篇文章中，我们将讨论使用垂体毁损术治疗难治性癌痛，以及目前关于其预期益处和风险的知识状况。
讨论
本研究旨在提供使用垂体毁损术治疗难治性癌痛的概述。与癌症相关的疼痛是一种普遍和令人衰弱的疾病，可以显著影响患者的生活质量。据估计，大约70%的晚期癌症患者和几乎所有的晚期癌症患者都受到影响。我们的研究结果表明垂体毁损术可能是标准治疗方法失败的患者的有效治疗选择。手术过程通过不同的方法进行描述，包括TSS, NALP，以及最近的放射外科。
Moricca在确定激素依赖性癌症患者难治性疼痛的垂体毁损术后疼痛缓解后，提出了第一个NALP技术。尽管Moricca最初工作的完整报告尚未找到，但据报道，在687例患者中，88%的患者采用该方法完全缓解了疼痛。
1983年，Duthie还描述了一种使用冷冻探针进行垂体消融的技术，该技术被认为比注射酒精引起的并发症更少，尽管该技术没有得到广泛使用。冷冻探针通过一根15号的经蝶窦穿刺针插入，在60秒后能够产生3.5-4毫米的冰球，温度达到-50摄氏度。这个温度似乎适合于治疗与癌症相关的疼痛，其目标是产生不完全的临床垂体毁损术。要使腺体完全破坏，需要-180℃的温度。
关于垂体毁损术如何减轻疼痛有各种各样的理论。垂体毁损术被认为会影响内啡肽和脑啡肽的水平。已知这些天然阿片肽在调节疼痛的通路中起着至关重要的作用[35]。研究表明，这些天然阿片肽可以影响大脑对疼痛的主观理解，使它们成为疼痛调节中必不可少的神经递质。一些作者认为垂体毁损术会破坏激素调节，干扰疼痛通路，或引发脑内代偿性内啡肽过量分泌。
一种理论认为垂体切除术通过增加内啡肽的产生来减轻疼痛。然而，一项关于阿片受体调节的研究发现，纳洛酮不会重现术前疼痛，这对阿片释放增加是缓解疼痛的主要机制的观点提出了质疑。其他观察结果表明，垂体切除术后的疼痛缓解可能是由于下丘脑疼痛抑制机制的直接刺激，而不是垂体激素的消除反应[ pain relief after hypophysectomy may be due to the direct stimulation of a pain-suppressing mechanism in the hypothalamus rather than the elimination of pituitary hormones]。
其他研究表明，垂体切除术还可导致垂体功能抑制，脑脊液中某些激素水平升高，体感诱发电位延迟，C -纤维痛阈升高[hypophysectomy can also lead to suppressed pituitary function, increased levels of certain hormones in the cerebrospinal fluid, delayed somatosensory evoked potentials, and an increased pain threshold of C-fibers]。研究者利用脑电图和诱发电位研究垂体切除术对痛觉的影响。NALP后，与痛觉相关的垂体慢速高压活动减弱，垂体牙髓诱发电位(TPEP)振幅升高，而初级感觉皮层记录的TPEP消失，垂体切除术诱发痛觉。纳洛酮，一种阿片受体的特异性拮抗剂，逆转了垂体和PSC中TPEP的变化，表明内啡肽可能影响这种作用(After NALP, there was a decrease in the slow high-voltage activity of the pituitary gland, which is associated with pain perception, and an increase in the amplitude of the tooth-pulp evoked potential (TPEP) in the pituitary gland, while the TPEP recorded from the primary sensory cortex disappears, and hypophysectomy induces an. Naloxone, a specific antagonist of opiate receptors, reversed the changes in TPEPs in both the pituitary gland and PSC, suggesting that endorphins may influence this effect.)。
661例与癌症相关疼痛患者中有504例患者疼痛缓解良好(疼痛减轻50%)，其中GK治疗患者的缓解率最高(47例中有44例，缓解率93.6%)，其次是TSS(215例中有177例，缓解率82.3%)、NALP(333例中有262例，缓解率78.7%)和RF(66例中有21例，缓解率31.8%)。值得注意的是，这些研究的性质限制了我们直接比较结果的能力。尽管存在这种局限性，GK、NALP和TSS似乎在减少癌症相关疼痛方面同样有效，而且效果很好。
出现缓解的患者，在TSS后24小时、NALP后几天、GK后几天至4周观察到疼痛改善的发生。不同研究的反应持续时间不同。据报道，在GK后(1至4个月)、TSS后5.1至5.8个月、NALP后6至8周，患者在死亡前均有良好的反应。两项研究报告GK后阿片类药物使用减少，减少幅度从58.4%到80.9%不等。同样，一篇论文记录了所有45名接受TSS的患者的阿片类药物减少。
总的来说，DI(尿崩症)是所有三种手术中最常见的并发症，其次是NALP的眼肌麻痹，TSS和NALP的脑脊液鼻漏。这些并发症的严重程度和持续时间也因患者而异。经TSS后，77.7%的患者出现DI, 11.2%的患者出现脑脊液鼻漏，5.6%的患者出现颅内出血，2.4%的患者出现脑膜炎。在一篇论文中，TSS和NALP后的欣快感（Euphoria）是“常见的”，少数患者在TSS后观察到幻觉或混乱，18例患者中有1例颅内出血。NALP后出现DI的占47.9%，眼肌麻痹的占5.3%。大多数眼肌麻痹是暂时性的。脑脊液鼻漏和脑膜炎的发生率分别为4.2%和1.9%。一篇涉及130名接受NALP治疗的患者的论文称，欣快感是“常见的”，而幻觉或混乱则很少见。GK治理后出现DI的占15.4%，暂时性眼肌麻痹的占2.9%。值得注意的是，报告的并发症可能并不代表与每种治疗方式相关的全部并发症。因此，应根据患者的特点，对每种治疗方式的利弊进行综合分析。
最近，Lovo等提出了一种新的放射外科策略，通过在垂体毁损术中增加两侧内侧丘脑区域（the addition of two medial thalamic regions to the hypophysectomy.）来治疗与难治性与癌症相关疼痛。由于该研究有额外的毁损，因此没有纳入上述分析，但其结果值得提及。3例患者使用7.5 MM准直器和双侧丘脑背内侧核（bilateral mediodorsal thalamic nuclei）(后联合前方4毫米，联合间线上方4 毫米，丘脑内侧边缘对的外侧4 - 5 毫米[(4 mm anterior to the posterior commissure, 4 mm superior to the intercommissural line and 4–5 mm lateral to the medial border of the thalamus])对神经垂体进行最大剂量90 Gy的治疗。所有三名患者在死亡前(26.6天，从21天到30天不等)均持续明显的疼痛缓解，阿片类药物救援需求减少了70-84%。放射外科治疗后48小时疼痛缓解超过基线的50%，并在接下来的几周内持续改善。研究期间无并发症发生。
本系统综述强调了前瞻性研究的迫切必要性，旨在证实历史病例系列的发现，并在现代癌症治疗的框架内全面评估垂体切除术的有效性和安全性。
结论
虽然与其他可用的治疗方式相比，放射外科治疗作为一种有前景的治疗方式具有良好的疼痛缓解效果和降低并发症风险，但认识到回顾性病例系列的固有局限性和缺乏当代对照试验是至关重要的。进一步的研究对于揭示垂体切除术后疼痛缓解的复杂机制，确定干预的最佳时机，并确定最有可能受益的患者亚组是必不可少的。严格的前瞻性研究是必要的，以阐明垂体毁损术在现代癌症治疗时代的真正疗效和安全性，促进知情决策和改善患者预后。
