《Neurosurgery》 2024 年12月3日在线发表美国NYU Grossman School of Medicine的Ying Meng , Matthew D Lee , Assaf Berger ,等撰写的《利用黄金角径向稀疏并行成像了解前庭神经鞘瘤通透性变化作为放射外科动态反应的一部分：回顾性研究。Understanding Permeability Changes in Vestibular Schwannomas as Part of the Dynamic Response to Radiosurgery Using Golden-Angle Radial Sparse Parallel Imaging: A Retrospective Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000003288. ）。
本研究探讨了动态对比增强（DCE） GRASP MRI技术在立体定向放射外科（SRS）治疗后评估前庭神经鞘瘤（VS）血管通透性的创新方法。这项研究特别重要，因为它探讨了SRS对肿瘤血管系统的长期影响，而对这一领域在现有文献中受到的关注有限。
研究结果表明，尽管最初暂时失去了对比增强，但血管通透性在长期内是改变的。这可以从关键参数（如峰值增强、曲线下面积（AUC）和冲洗斜率指标）的显著降低中得到证明，这些参数对于了解肿瘤灌注动力学至关重要。
本研究的一个值得注意的方面是观察到这些血管指标的早期变化与随后肿瘤体积缩小之间的相关性。这种关系表明，GRASP MRI可以作为预测SRS治疗后长期肿瘤控制的有价值的预测工具。无创监测血管变化的能力使GRASP MRI成为前庭神经鞘瘤临床治疗的重要辅助手段，可能指导治疗决策并改善患者预后。
此外，在临床实践中应用GRASP MRI可以增强我们对肿瘤生物学和行为的理解，为治疗反应的机制提供见解。这可能会导致治疗前庭神经鞘瘤的更个性化的方法，其中治疗策略可以根据个体肿瘤的动态血管特征进行定制。
然而，该研究确实强调需要进一步的研究来验证这些发现在更大的队列中，这将加强在临床环境中常规使用GRASP MRI的证据基础。
未来的研究还可以探索将GRASP MRI结果与其他成像方式相结合的潜力，以提供更全面的肿瘤特征和治疗效果评估。
总之，本研究强调了GRASP MRI作为一种非侵袭性工具的前景，它不仅增强了我们对肿瘤行为的理解，而且还具有改善前庭神经鞘瘤治疗临床结果的潜力。
背景和目的：
在立体定向放射外科（SRS）治疗前庭神经鞘瘤后表现出不同的反应，通常包括在对比T1加权MRI上短暂的内部强化消失，这被认为是由于肿瘤血管的早期减少。我们使用基于动态对比增强的黄金角径向稀疏并行（GRASP） MRI来表征这种现象背后的血管通透性变化，并与长期肿瘤消退相关。
前庭神经鞘瘤（VS）起源于前庭耳蜗神经的雪旺细胞鞘。它是一种生长缓慢的肿瘤，通常表现为耳鸣、感音神经性听力丧失和失衡。越来越多的证据表明肿瘤生长与血管通透性、新生血管和炎症细胞浸润有关。VS的治疗选择包括显微外科手术切除和立体定向放射外科（SRS），这取决于临床状态和肿瘤形态。SRS治疗的优点是良好的肿瘤控制（5年90%-99%），面神经保存的安全性高，5年听力保存率41% - 79%。SRS治疗VSs后表现出异质反应。MRI在非侵袭性表征肿瘤内部结构变化方面非常有用。65% - 87%的患者在SRS治疗VSs后出现注射对比剂后延迟获取的对比增强后T1加权MRI中心信号增强的早期（6个月）丧失。信号增强通常在12至24个月后恢复，导致对比后T1加权MRI的肿瘤对比轮廓类似于SRS治疗前的研究。一种理论认为，这种短暂的变化代表了肿瘤血管的早期减少，这可能预示着长期的生长控制。功能性或动态磁共振成像可以更好地询问这种动态反应的潜在机制。
黄金角径向稀疏并行（GRASP） MRI是一种现代动态对比增强（DCE）序列，它将径向k空间采样与平行成像和压缩感知相结合，用于获取各向同性分辨率的动态图像，这些图像可以在高时间分辨率下重建。此外，由于径向k空间采样方案，造影剂可以在连续采集期间注射（通常在序列开始后20秒），消除了任何时间不准确的风险，并显着简化了临床工作流程。GRASP可以在高空间分辨率下覆盖大野，并且对运动伪影具有固有的鲁棒性。利用GRASP MRI获得的病变时间信号谱有望定位垂体微腺瘤，并区分SRS治疗后脑转移灶的放射坏死进展。
我们假设，即使在SR治疗S后VS内重新建立内部对比增强，其血管通透性谱也会从基线永久改变。在这项研究中，我们使用临床获得的GRASP DCE-MRI数据库，描述了SRS治疗后阳性反应病例中与这种动态模式相对应的渗透性变化。我们进一步将通透性变化与肿瘤体积联系起来。公司专门为GRASP 4D数据集的快速分析和可视化开发了GRAVIS软件，这将进一步提高临床应用。
方法：
在2017年至2019年期间连续接受SRS治疗前庭神经鞘瘤患者，SRS治疗后出现一过性强化缺失，并进行了长期纵向GRASP研究（6、18和30个月），纳入该回顾性队列分析（n = 19）。使用GRAVIS (https://gravis-imaging.org/gravis/)，一个用于GRASP研究的分析管道，我们从肿瘤内感兴趣的区域提取归一化到静脉窦的关键参数。
病人的选择
在2017年至2019年期间接受SRS治疗的散发性VS患者队列中，我们仅纳入了在对比T1加权MRI上显示中心增强增强缺失并随后恢复均匀表现的病例。硕士考试必须在SRS之前进行，并且在SRS后30个月之前至少进行一次。我们排除了在基线GRASP研究1年内进行过手术或在最后一次随访时确认肿瘤进展的患者（补充数字内容1，http://links.lww.com/NEU/E595)。我们排除了失败病例，因为(1)我们的研究目的是表征SRS的特定血管放射生物学效应，(2)失败病例的数量较少限制了任何统计比较，同时引入了一个混杂因素到研究目标中。使用Gardner-Robertson （GR）分类（补充数字内容2，http://links.lww.com/NEU/E596)评估听力功能。机构伦理审查委员会批准了这项研究。作为一项风险最小的回顾性研究，我们批准了放弃授权和知情同意。
放射外科治疗技术
SRS使用Leksell伽玛刀®IconTM 型（Elekta）与框架应用程序进行。在体积增强T1加权和稳态MRI扫描中识别和轮廓勾画肿瘤、耳蜗和三叉神经。制定了剂量计划，以确保在有风险的邻近结构的约束下，对适形照射和选择性照射进行最佳覆盖。通常，在50%等剂量线上处方12至13 Gy。我们使用4.2 Gy作为同侧耳蜗的剂量约束（平均剂量），除非患者有GR V级听力。此外，我们使用扇区阻断在不影响肿瘤覆盖和最小剂量的情况下尽可能减少平均耳蜗剂量。SRS治疗后，分别于6个月、18个月（即间隔1年）和30个月（即间隔1年）进行临床访视和MRI检查。决定在我们机构进行磁共振检查的患者按照我们的标准方案进行了GRASP研究。
GRASP采集
使用MAGNETOM 1.5 T或3t MRI系统（Siemens Healthcare），在SRS治疗前以及手术后6、18和大约30个月进行动态GRASP研究。技术采购细节已经在前面描述过.
GRASP是一种基于黄金角方案的连续径向星群k空间获取的。受脂肪抑制的三维梯度回波序列采集后，通过将可变数量的径向k空间视图组合到每个时间图像帧中，可以用选定的时间分辨率重建数据，从而可以对所需的时间分辨率进行回顾性定制。在GRASP重建过程中采用并行成像和压缩感知原理，在不影响图像质量的情况下实现高时空分辨率。从序列开始延迟20秒后，以4 mL/s的速度静脉注射单剂量0.1 mL/kg Gadobutrol （Gadavist, Bayer Schering Pharma）。成像数据连续采集3 ~ 5分钟。所有的GRASP研究都是通过将每帧图像分组16个径向视图进行重建，得到每帧5.81秒（范围5.08-8.06）的中位时间分辨率。
图像分析
GRASP研究使用GRAVIS进行分析，GRAVIS是一款内部软件，可根据该技术可行的临床应用的需要，促进大尺寸多维GRASP研究的快速分析和可视化。GRAVIS （https://gravis-imaging.org）用于非商业和非诊断用途，提供了一个基于web的用户界面，其中包含用于分析动态数据的各种工具，例如兴趣区域（ROI ）的定义和比较，信号时间曲线的显示以及不同定量指标的计算。由于计算要求高的操作是通过自动预处理管道预先计算的，因此无论研究规模如何，研究都可以在不到5秒的时间内加载到GRAVIS中。VS研究设计的预处理流程包括头部的自动屏蔽、上矢状窦（SSS）的识别以及相对于SSS内信号的GRASP信号强度的归一化。随后，计算了以下定量图：峰值、曲线下面积（AUC）以及SSS冲刷和冲刷阶段的斜率。为了分析每个VS研究，在内部对比度损失区域的轴向位置放置一个ROI（图1），以确保纵向研究的空间位置相同。为了将GRASP参数与长期肿瘤控制相关联，我们计算最后一次随访时肿瘤体积相对于基线的相应变化。使用SRS计划软件中的轮廓工具计算肿瘤体积.。
统计测试
临床和影像学变量用描述性统计表示。每个时间点缺失的研究数量在补充数字内容3 （http://links.lww.com/NEU/E597）中列出。缺失扫描的原因是错过随访，在外部机构获得的随访图像，以及未存储获得的GRASP研究的原始数据。缺失的值没有被输入。采用线性混合效应模型对纵向数据进行分析，p值为0.05，并对多重比较进行Tukey校正以拒绝原假设。采用Pearson相关性评估提取的GRASP参数与肿瘤体积的关系。
结果：
即使肿瘤内部强化恢复，SRS治疗后6个月、18个月和30个月的峰值、曲线下面积（AUC）和洗脱期斜率均显著降低（校正后P < 0.05）。SRS治疗前较大的肿瘤更有可能在6个月时峰值（P = 0.013）和AUC （P = 0.029）有较大的降低。在一组长期随访的患者（N = 13）中，肿瘤体积减少的中位百分比为58%，中位时间为62个月。这些患者在6个月时的峰值、AUC和洗脱期斜率变化与最后一次随访时的肿瘤体积有很强的相关性。
临床随访
我们分析了符合纳入和排除标准的19例患者（平均年龄58.2±11.9岁，男女比例为10:9）（补充数字内容1，http:// links.lww.com/NEU/E595）。Koos分级分布见表，13例（68%）患者为GR I-II级听力预处理。中位肿瘤体积0.63 cm3。中位处方剂量为12.5 Gy。中位随访时间为56.4个月。本研究中所有患者在最后一次随访时肿瘤均得到控制。13例GR I-II级听力患者中，6例保持同一类别，4例为GR III级听力，3例在最后一次随访时数据缺失。
GRASP参数
所有患者在6个月的SRS随访扫描中，肿瘤核心的对比剂增强减弱，在18个月的钆增强T1加权MRI上，对比剂摄取恢复（图1）。SRS治疗后6个月肿瘤内的GRASP时间序列与基线明显不同，并在SRS治疗后约30个月保持改变。在SRS治疗后的基线、6个月、18个月和大约30个月，用GRASP评估肿瘤动态。图2绘制了这些时间点的提取的GRASP参数、峰值、AUC、冲刷相斜率和冲刷相斜率。在6个月时，所有参数相对于基线显著降低。6个月时的峰值和AUC值为基线的46%（校正P < 0.001）， 30个月时的峰值和AUC值分别为基线的73%和67%（校正P < 0.05，图2A和2B）。在30个月时，这些值仍然显著下降。洗入期斜率在6个月时为基线的54%（校正P < 0.001），在18个月和30个月时继续降低为基线的71%（校正P < 0.05）和33%（校正P < 0.001）（图2C）。洗脱期斜率在6个月时减小（校正P = 0.05），但与18或30个月时的基线没有显著差异（图2D）。
与肿瘤体积的相关性
较大的肿瘤更有可能表现出早期的内部造影剂吸收丧失我们发现，基线肿瘤体积与6个月高峰时的缩小程度（r = 0.60, P = 0.013）和AUC (r = 0.54, P =。029，补充数字内容4，http://links.lww.com/NEU/E598)。基线肿瘤体积与洗入期和洗出期斜率变化的线性相关性不显著(r = 0.48, P = 0.061；r = 0.30, P = 0.27)。
为了检验这些早期6个月血管通透性的变化是否也能预测肿瘤的长期控制，我们将GRASP参数与最后一次随访时肿瘤体积的相对减少相关联。由于已知在SRS后VSs的体积有不同的变化，如假性进展，我们排除了随访时间不超过4年的患者。先前的研究表明，延迟回归继续存在，并在大约4年后趋于平稳。15-17在此过程中，13例患者被纳入本分析。在62个月（50-84个月）的中位随访时间中，肿瘤体积减少58%（范围7.6%-89%）。
在表示数据时，我们将相对变化简化为肿瘤体积和参数减少的百分比。负变化表示价值增加。6个月时峰值（r = 0.66, P = 0.015）、AUC （r = 0.66, P = 0.015）和洗入斜率（r = 0.74, P = 0.0041）的减少强烈预测了最后一次随访时肿瘤体积的减少（图3）。正相关解释为峰值的更大减少，这与SRS治疗后更大的长期肿瘤消退有关。冲脱斜率或参数在18个月时的变化无显著相关性。
讨论：
本研究使用GRASP图像来表征SRS治疗后VS的动态对比模式所对应的通透性变化。我们展示的证据支持我们的假设，即SRS治疗后VS内的血管通透性减慢和降低，对应于内部对比缺失，即使在重新建立对比增强后，它仍然永久性降低。具体来说，信号峰值、AUC和洗脱斜率都发生了显著变化。
先前的研究表明，DCE模型参数Ktrans与较快的肿瘤生长、较大的炎性细胞浸润和肿瘤进展呈正相关，SRS治疗后永久性降低的通透性特征表明，疤痕组织的内部发育可能是对比增强（而不是肿瘤再生长）的原因。我们还表明，这些动态的较大减少预示着较大的长期肿瘤消退。对SRS治疗无反应的病例是一个单独和未来研究的主题。此前，基于模型的DCE-MRI参数在了解肿瘤灌注和通透性变化以及使用Ktrnas预测SRS治疗后肿瘤反应方面非常有用。这些DCE-MRI模型衍生参数的缺点是它们的复杂性。我们的研究使用了临床GRASP研究，与传统的DCE- MRI相比，该研究具有一些优势，包括固有的脂肪抑制、对患者运动的固有稳健性、简单快速的采集协议，以及高时空分辨率，从而提高了临床的可用性和可及性。使用简单的采集协议，GRASP方法不依赖于对比剂注入和动态序列开始的精确时间。此外，跨不同软件实现的较高的再现性是使用描述性参数（如峰值、AUC和洗脱阶段斜率）的无模型分析的优势。
在这项研究中，我们使用了GRAVIS软件，这是一种用于GRASP研究的临床重点，简化的分析管道和界面，专门用于消除临床应用中的典型工作流程瓶颈，并使GRASP DCE-MRI方法能够更广泛地实施。GRASP可以作为基于放射影像组学的机器学习方法的一部分，与结构MRI特征一起用于预测肿瘤行为和对治疗的反应。
65% - 87%的患者在SRS治疗VSs后出现了短暂的中央对比增强的早期缺失，尚不清楚其潜在机制，但理论上包括肿瘤坏死和血管损伤。SRS所引起的血管损伤减少了血液灌注，除了直接损伤肿瘤DNA外，还导致肿瘤细胞间接死亡。随后的对比剂增强可由疤痕形成、肿瘤再生或炎症浸润来解释。动态MRI可以帮助区分这些过程。既往的DCE-MRI研究和病理证实表明，动脉期持续延迟的增强可以区分各种病理的疤痕和肉芽组织与复发性肿瘤。
在另一项胶质瘤的研究中，最大增强斜率是肿瘤与治疗相关变化的最佳单一预测指标因此，我们对这些数据的解释是，在细胞和血管受到最初的内部损伤后，肿瘤内部就会形成疤痕。
虽然这种现象通常与轻微的体积膨胀有关，但它被认为是独立于假性进展的过程，假性进展是SRS之后的另一种响应模式，由瞬时体积膨胀组成。这两种模式的关联和时间在几个形态学研究中发现不一致。GRASP参数与假性进展或进展之间的关系是另一项研究的主题。
此外，由于内对比物的丧失被认为是由于细胞坏死和血管闭塞，因此它将遵循这一现象，并导致有利的长期肿瘤控制和消退。然而，这种关系一直存在争议我们的研究数据支持先前的假设，即，在内部对比丧失的患者中，血管通透性的更大降低确实预示着较大的肿瘤长期进展。这种相关性分析需要在较广泛的患者群体中进一步验证，同时还需要分析混杂因素和其他解释变量，如基线肿瘤体积和长期肿瘤进展。
局限性
我们的研究在一组选定的患者中描述了血管通透性的变化，并且缺乏一个没有内部对比剂摄取或SRS治疗后肿瘤进展的对照组。因此，我们的结果不应被解释为SRS失败的预测因子。需要进一步的研究来比较SRS治疗后长期消退、稳定或进展的肿瘤之间的通透性值。另一个限制是样本量小，尽管在纳入期间接受SRS的患者队列大得多。例如，排除在外部机构进行基线MRI的患者，因此没有基线GRASP研究，这大大限制了样本量。
另一方面，我们排除了基线研究后1年内进行显微手术的患者，因为在这段时间内，可以发现近一半的残余肿瘤的增强损失.总的来说，有限的病例数可能会引入偏倚，降低我们结果的稳健性，特别是参数变化与肿瘤体积之间的相关性分析，这需要进一步验证。
最后，我们方法的另一个限制是以一种不盲目的方式放置ROI。我们考虑了从完整的肿瘤分割中提取GRASP信号的替代方案。然而，因为我们的目标是表征肿瘤内部区域的变化，展示感兴趣的反应，我们认为这是一个合适的方法。
结论：
在SRS治疗前庭神经鞘瘤内对比剂摄取缺失后，缓慢的血管通透性动态持续存在，表明存在诸如纤维化等放射影像后过程。我们首次使用GRASP对血管放射生物学效应进行了定量评估。
我们发现肿瘤内的血管通透性永久性减慢，即使照射后的肿瘤内部恢复了对比增强。这种动态变化得到了既往文献的支持，反映的是治疗后的变化，而不是肿瘤复发。我们还发现，较大的GRASP参数降低与较大的长期肿瘤消退相关。临床获得的GRASP序列可以定量评估SRS后肿瘤组织的血管放射生物学反应。
