《Neurosurgery》2023 年2月1日刊载[92(2):363-369.]意大利Rozzano的IRCCS Humanitas Research Hospital的Andrea Franzini , Gaia Ninatti, Zefferino Rossini, 等撰写的《伽玛刀中央外侧丘脑毁损术治疗慢性神经性疼痛单中心回顾性研究Gamma Knife Central Lateral Thalamotomy for Chronic Neuropathic Pain: A Single-Center, Retrospective Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000002211. ）。
背景:
慢性神经性疼痛可严重致残，难以治疗。内侧丘脑被认为参与了疼痛的情感动机维度的处理，内侧丘脑的毁损灶已被用作神经性疼痛的潜在治疗方法。在内侧丘脑内，中央外侧核被认为是立体定向病变的靶点。
目的:
探讨中央外侧丘脑毁损伽玛刀放射外科(GKRS)治疗神经性疼痛的安全性和有效性。
慢性神经性疼痛可严重致残，难以治疗。一系列侵袭性手术已被用于减轻对保守和非侵袭性治疗难治或不耐受的患者的疼痛。值得注意的是，神经外科医生已经开发了一些消融干预措施，以中断处理或调节疼痛的神经回路。内侧丘脑毁损术包括内侧丘脑核消融术，内侧丘脑核团编码与疼痛的情感-动机维度相关的信息。在内侧丘脑内，中央中核/束旁核复合体（the centromedian/parafascicular complex）是最常见的病变靶点，而在少数研究中，中央外侧核( the central lateral nucleus ，CLp)的后部（the posterior part）被定位为消融靶点。CLp被认为在内侧弥漫性和外侧特异性感觉丘脑核团之间具有中间功能作用，并投射到大的皮层域，包括调节疼痛的辨别、情感动机、认知和运动方面的大脑区域。因此，最近的一些研究表明，毁损CLp被认为对疼痛有多模态影响，并且可能比消融经典的内侧丘脑靶点更为有效。
中央外侧丘脑毁损术涉及到对CLp的立体定向毁损，已使用各种立体定向消融技术进行，包括射频热消融（RFTA） ,磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)8热消融和立体定向放射外科(SRS)我们之前报道了第一批使用伽玛刀放射手术(GKRS)进行中央外侧丘脑切开术治疗神经性疼痛患者的早期结果。8例患者的初步结果有利于疼痛减轻率和安全性。
本项回顾性研究的目的旨在描述在更大范围的患者中所观察到的结果，并在较长时间内进行临床随访，最终确定使用GKRS治疗的中央外侧丘脑毁损术是否安全有效地减轻药物难治性神经性疼痛综合征患者的疼痛。
方法:
我们回顾性复习了所有使用GKRS进行中央外侧丘脑毁损术的神经性疼痛患者。我们报告患者的结果，包括使用数字疼痛评分量表和巴罗神经学研究所疼痛强度评分的疼痛评分的变化，以及不良事件。
本研究是一项回顾性的单中心病例系列，涉及2014年至2021年期间接受GKRS进行中央外侧丘脑毁损术治疗顽固性慢性神经性疼痛综合征的所有患者。既往报道过8例。所有患者对适当剂量的慢性疼痛药物(包括抗癫痫药和抗抑郁药)或至少1年的侵袭性治疗均无反应。所有21例患者在治疗前均对放射外科的风险和获益有知情同意。这项历史队列研究获得了我们的医院机构伦理委员会的许可。本研究符合STROBE报告标准。
立体定向放射外科治疗
放射手术使用ElektaPerfexion型(2014-2020)和Icon型 (2021)Leksell伽玛刀进行。固定头架后，使用专用计划软件(ElektaGammaplan )采集三维MRI，并在T2、增强对比前和增强对比后T1加权序列上选择立体定向靶点。使用基于立体定向脑图集的间接瞄准方法在CLp上放置一个4毫米等中心。预定靶点位于丘脑内侧边界外侧6mm，后连合前0 - 2mm，连合间线以上6mm（立体定向放射外科手术
放射手术使用Leksell伽玛刀模型Perfexion(2014-2020)和Icon (2021;Elekta)。头框固定后，使用专用规划软件(Gammaplan, Elekta)采集三维MRI，并在T2、对比前和对比后t1加权序列上选择立体定向靶点。使用基于立体定向脑图集的间接瞄准方法在CLp上放置一个4毫米等中心点。预定靶点位于丘脑内侧边界外侧6mm，后连合前方0 - 2mm，连合间线以上6mm处（ The intended target was 6 mm lateral to the medial thalamic border, 0 to 2 mm anterior to the posterior commissure, and 6 mm above the intercommissural line.）。根据立体定向MRI所见的个体解剖结构进行小的调整。将最大剂量130至140Gy照射到靶区。剂量的选择由剂量-体积分析指导，该分析基于先前对GKRS的脑实质耐受性的经验，以及其他作者对GKRS内侧丘脑毁损术治疗疼痛的早期报道大多数首发患者行单侧丘脑切开术。随后，根据Jeanmonod和Morel7以及Jeanmonod等人的假设，双侧病变的疗效更大，进行双侧病变。放射手术计划由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家以多学科的方式设计。）。根据立体定向MRI所见的个体解剖结构进行小的调整。将最大剂量130至140Gy照射到靶点。剂量的选择由剂量-体积分析指导，该分析基于先前对GKRS治疗脑实质耐受性的经验，以及其他作者对GKRS内侧丘脑毁损术治疗疼痛的早期报道。对大多数初始患者行单侧丘脑毁损术。随后，根据Jeanmonod和More以及Jeanmonod等人的假设，双侧毁损的疗效较大，进行双侧毁损。放射外科计划由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师以多学科的方式设计。
治疗结果
相关临床数据通过电子病历和与患者或其亲属的电话交谈获得。所有患者在随访期间至少进行了一次神经系统评估。剂量学数据来自治疗计划软件。在数值疼痛评定量表(NRS)上，平均疼痛的范围为0到10 (NRS: 0为无疼痛，10为能想象到的最大的疼痛)。治疗后实现有意义的疼痛减轻的患者被定义为NRS降低至少50%的患者。初始疼痛减轻定义为随访评估期间NRS降低≥50%，与最终疼痛结果无关。最终疼痛减轻定义为最后一次随访时NRS降低≥50%。疼痛也使用巴罗神经学研究所(BNI)疼痛强度评分进行评估(表1)。BNI I-III疼痛评分表明治疗成功。在GKRS之前和临床随访期间估计NRS，而BNI疼痛评分在最后一次临床评估时作估计。在GKRS后6 - 9个月进行治疗后MRI，以确认毁损灶的发生。
图1。在轴位A、冠状位B和矢状位C获得的术后T1加权对比MR图像上叠加处方50%等剂量线。处方的等剂量线与实际毁损之间的对应关系证明了GKRS毁损技术的靶向精度。毁损灶的大小，定义为钆增强区域的扩展，聚集在200mm3的体积周围，对应于Perfexion型和Icon型伽玛刀的扁圆形4mm等中心的体积。这些立体定向毁损在X维度上更广泛，覆盖中央外侧约6mm，而病变的Y和Z维度约为4- 5mm。GKRS，伽玛刀放射外科。
结果:
从2014年至2021年间，21例患者使用GKRS进行了中央外侧丘脑毁损术。在中位随访期3个月后，12例患者(57%)出现了明显的疼痛减轻，在最后一次随访时，7例患者(33%)持续疼痛减轻(中位随访期为28个月)。第1、2、3和5年疼痛减轻率分别为48%、48%、19%和19%。与所有其他患者相比，三叉神经传入神经阻滞性（deafferentation）疼痛患者更容易出现有意义的疼痛减轻(Meaningful pain reduction )(P =0.009)。无患者发生与治疗相关的不良事件。
共有21例患者接受GKRS进行中央外侧丘脑毁损术治疗顽固性神经性疼痛综合征。详细的人口统计数据见表2。GKRS治疗前的中位疼痛持续时间为4年(IQR 8-10年)。在这21例患者队列中，治疗前平均NRS为9(范围8-10)。治疗参数和立体定向坐标分别见表3和表4。术后MRI证实所有患者毁损灶形成准确(图1)。治疗后MRI扫描评估的平均病灶体积为190 mm3(范围120-600 mm3)。2例患者在随访评估期间因与GKRS无关的原因死亡。
12例患者(57%)在中位期3个月(IQR 3-6个月)后实现了有意义的初始疼痛减轻，定义为NRS降低≥50%和BNI I-III状态。与所有其他患者相比，三叉神经传入神经阻滞疼痛患者更容易出现有意义的疼痛减轻(83% vs 22%， P =0.009)。中位随访时间为28个月(IQR 12-48个月)。在最初疼痛减轻的患者中，5名患者(24%)疼痛复发，在最后一次随访评估时，共有7名患者(33%)疼痛减轻。疼痛复发的中位时间为36个月(IQR 7-36个月)。对于所有患者，估计在1、2、3和5年有意义的疼痛减轻率分别为48%、48%、19%和19%(图2)。在三叉神经传入神经阻滞疼痛组和所有其他患者之间，有意义的疼痛减轻时间曲线没有显著差异(P =0.06;图3)。总体而言，最后一次临床评估的平均NRS为6.9(范围0-10)，平均降低23% (P =0.001)。当通过疼痛病因学来区分疼痛评分的变化时，三叉神经痛患者的NRS平均下降百分比明显大于所有其他神经性疼痛综合征患者(35%和7.5%;P =0.046)。BNI和NRS疼痛结果汇总于表5。对于所有患者，年龄、性别、病变的患侧(对侧与双侧)、疼痛侧病变的大小以及GKRS治疗前疼痛的持续时间都不能预测最初或最终有意义的疼痛减轻，也不能与最后评估或随访时NRS的较大百分比下降相关。在最后一次评估中，8例患者(包括7例有应答者)治疗前减少了疼痛药物的摄入量，1例能够停止用药。
本研究中没有患者因使用GKRS进行中央外侧丘脑毁损术而发生不良事件。
讨论：
在这个单中心回顾性系列中，我们证明了使用GKRS的中央外侧丘脑毁损术在减少神经性疼痛患者的疼痛方面是安全的，且初步有效;然而，随着时间的推移，疼痛频繁复发，只有1例患者疼痛完全缓解。面部神经传入阻滞性疼痛患者明显比其他神经性疼痛综合征患者更有可能经历疼痛减轻。可能是因为形成毁损灶需要时间，GKRS治疗疼痛减轻通常延迟。在过去的几十年里，有一些关于毁损内侧丘脑来治疗慢性疼痛的报道。近年来，神经外科医生的兴趣集中在中央外侧丘脑毁损上。该手术由Jeanmonod等介绍，他们在一大批患者中实施中央外侧丘脑毁损术后，始终观察到良好的结果。这些作者假设，毁损CLp是成功的，因为它恢复了一些被神经性疼痛状态改变的丘脑皮层动力学。最初，Jeanmonod使用RFTA在CLp中产生毁损灶，96例神经性疼痛患者中有53%在治疗后疼痛持续减轻(比基线疼痛减轻50%以上)。随后，这些作者使用MRgFUS制造毁损灶。在他们最近的一项使用MRgFUS消融术治疗神经性疼痛的研究中，包括12例患者，在手术后1年评估的8名患者中，有5名患者有明显的疼痛减轻(1年随访时平均疼痛减轻57%)。与其他对神经性疼痛进行内侧丘脑毁损术的研究相比，他们的研究结果良好。值得注意的是，Tasker对有关内侧丘脑毁损术的文献进行了回顾，报告称只有29%的神经性疼痛患者在毁损内侧丘脑核团后成功减轻了疼痛。
自2014年以来，我们使用GKRS对神经性疼痛患者进行了中央外侧丘脑毁损术。我们的早期结果与Jeanmonod等人使用MRgFUS的结果进行了比较，因为8例接受GKRS的患者中有5例在平均随访2年后报告了明显的疼痛减轻。相比之下，目前的随访研究结果显示，随着时间的推移，疼痛频繁复发，并与其他研究使用SRS进行内侧丘脑毁损术的研究小组报告的结果进行了比较。最近对使用SRS进行内侧丘脑毁损术的文献的系统综述显示，只有38%的患者在上一次评估时疼痛有明显减轻，这与本研究观察到的33%相似。这些不太好的结果可能是因为许多患者随访时间较长;以类似的方式，先前对患者进行干预性消融或中枢神经系统疼痛神经调节治疗(包括内侧丘脑毁损术)的报道表明，疼痛减轻会随着时间的推移而减弱。与我们之前的报道一致，三叉神经传入生阻滞性疼痛患者的疼痛减轻比其他神经性疼痛综合征患者更频繁。事实上，在我们的研究中，除1例对治疗有反应的患者外，所有患者都患有三叉神经传入神经阻滞性疼痛。这一观察结果与Lovo等所使用SRS进行内侧丘脑毁损术的观察结果一致。Hitchcock和Texeira, Mark等，和Steiner等也观察到位于上半身疼痛的患者在内侧丘脑毁损术后疼痛效果更好，尽管尚不清楚这种偏好的原因。使用SRS进行内侧丘脑毁损术是一种安全的手术，报告的不良事件很低。少数报道的与辐射相关的并发症来自早期研究，这些研究使用了较高的辐射剂量、大的准直器头盔和多个等中心计划。在最近的研究中，使用当代SRS传输平台和较低的辐射剂量避免了辐射引起的不良事件。事实上，本研究中包括的许多患者同时接受了130或140 Gy的双侧单个4 mm等中心毁损治疗，经长期评估未发生不良事件。同样剂量的处方已用于运动障碍患者的双侧丘脑切除术，未观察到与辐射相关的并发症。CLp的大范围和位置远离功能区域，使得中央侧丘脑毁损术特别安全。为了支持这一说法，调查MRgFUS和RFTA的中央外侧丘脑切开术的研究报告了很少的并发症，而并发症通常与外科手术有关，而不是毁损的神经后遗症。本研究证实了GKRS进行中央外侧丘脑毁损术的高安全性。所有患者随访评估期间均无不良事件记录。与MRgFUS相比，GKRS的优点是患者不需要剃头，也不需要在MRI环境中进行。使用MRgFUS进行中央外侧丘脑毁损术的优点是立即减轻疼痛，并且在疼痛复发的情况下可以重复毁损，没有剂量累积效应。单个4mm等中心放射毁损的体积太小，无法覆盖CLp的整个范围，特别是其背腹侧的尺寸（ dorsoventral size），可能限制了手术的疗效。事实上，Gallay等最近表明，MRgFUS介导的覆盖CLp更大范围的大毁损对医学上顽固性三叉神经痛患者非常有效(在他们的研究中，所有8例接受治疗的患者在中位期60个月后疼痛强度比基线降低了50%或更多)。
结论:
GKRS中央外侧丘脑毁损术安全可靠。一小部分患者接受治疗后疼痛减轻，在三叉神经传入神经阻滞性疼痛患者中更为常见;然而，随着时间的推移，疼痛经常复发。
我们的研究结果表明，即使同时进行双侧毁损，使用GKRS进行中央外侧丘脑毁损术也是非常安全的。疼痛减轻发生在神经性疼痛患者的一个亚组，更多的是三叉神经传入神经阻滞性疼痛;然而，疼痛减轻通常是局部的，随着时间的推移，疼痛复发是频繁的，完全缓解疼痛是罕见的。我们的疼痛减轻率与其他研究使用SRS对顽固性疼痛患者进行内侧丘脑毁损术的研究相作比较，使用GKRS中央外侧丘脑毁损术治疗神经性疼痛综合征的作用尚未确定，必须进行随机研究以确定其实际的安全性和有效性。世界范围内正在进行一些使用MRgFUS的中央外侧丘脑毁损术试验(NCT05122403, NCT03309813, NCT04579692和NCT01699477)。这些研究的结果将为慢性疼痛患者中央外侧丘脑毁损术的结果提供更多的信息。
