《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 》杂志2020年 6月刊载[21(2):287-292.]法国马赛Aix Marseille University, Marseille的Castinetti F 撰写的综述《进袭性垂体瘤和垂体癌的放射治疗技术。Radiation techniques in aggressive pituitary tumours and carcinomas.》（doi: 10.1007/s11154-020-09543-y.）。

界定放射技术在进袭性垂体瘤和垂体癌治疗中的作用是一项困难的任务:事实上，文献中关于这个主题的研究报告可能可以用一只手的手指来计算。为了更好地定义这些作用，有必要根据研究中所报道的未经选择性的垂体瘤，无论其病理状态和内在进袭性如何，的抗分泌和抗肿瘤疗效进行推断。通常，放射技术是作为多模式治疗的一部分来实施，其主要目的通常是控制肿瘤体积。需要将副作用分为短期的和长期的,也取决于肿瘤的总体预后,由于大多数病人可能会出现垂体功能低下,对于报道的治疗后显著延迟的垂体以外（extra-pituitary）的副作用,只能被对几乎没有进袭性的垂体瘤患者才加以考虑。在这篇综述中，我们将首先详细介绍放射技术的不同模式，以及每种技术取决于肿瘤体积和定位的固有限制。然后我们将讨论放射技术无论是作为单一治疗还是作为多模式治疗的一部分，在进袭性垂体瘤中的抗肿瘤和抗分泌疗效。最后，我们将讨论该技术特有的副作用。

1引言

2017年，欧洲内分泌学会(ESE)发表了第一份进袭性垂体瘤和垂体癌的管理指南。这代表了在改善这类罕见肿瘤的管理方面向前迈出的重要一步。在其它治疗选项中,辐射技术的主要作用定义如下1:对尽管接受过无功能肿瘤进行过手术，但仍有与临床相关的肿瘤生长的患者,作为抗肿瘤选项；2:对尽管功能性肿瘤接受过手术和药物治疗,但仍有未控制的超量分泌的患者，作为抗分泌选项；以及3:在有与临床相关的侵袭性肿瘤残留的背景下，病理标志物(Ki-67指数;有丝分裂计数;p53免疫检测)，强烈显示具有进袭性行为，作为辅助治疗，以避免进一步生长。在欧洲内分泌学会（ESE）国际多中心的关于进袭性垂体瘤和垂体癌的调查中，166例患者接受平均1.2个疗程的放疗:只有13例患者从未接受过放疗，而44例接受过至少2个疗程的放疗。这凸显出这样一个事实，虽然在非进袭性垂体瘤的治疗中放射技术的应用逐渐减少，但它仍然是进袭性垂体瘤和癌主要的治疗搭档。因此，本综述的目的将旨在详细介绍所采用的主要的放射技术，并根据获得相对很少的已发表的数据讨论其在进袭性垂体肿瘤的治疗中，无论是作为单独治疗还是与其他治疗方式联合治疗中的作用。值得注意的是，肽受体放射性核素治疗不在这篇综述中讨论。

2不同放射射技术的简要概述

放射治疗的一般原理是将辐射以集中的方式照射到称为靶区的一个确定的区域。有几种可用的放射治疗方式，它们在向组织实施辐射的方式或在限制在靶区的辐射的精确度方面有所不同。最知名的垂体放射治疗形式是分割外放射治疗（fractionated external beam radiotherapy）,通常由2或3个端口（ports）(双颞或颞和额部)分割剂量的总剂量为45至50 Gy,每周4 - 5次，总的持续时间为4到5周。在过去的10年里，这种放射治疗方式有了很大的改进，包括更好的靶区可视化技术（visualization of the target zone）和头部固定技术。副作用的风险可与总的辐射剂量和分割照射的剂量相关。分割放射治疗可以通过无侵袭的、可复位的立体定向框架（repositionable stereotactic frame）来提高定义靶区的精度:使用这种技术的，称为分割立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy），总的放射剂量是相同的。通过对细胞DNA的损伤和修复，达到破坏靶区的目的。这一治疗过程所导致的DNA损伤，在健康细胞中修复的速度，比在肿瘤细胞中的更快，由于反复的放疗疗程这会导致对肿瘤的破坏。

传统上，分割放射治疗与立体定向聚焦放射治疗相比，后者使用立体定向头架在一次疗程中照射总的辐射剂量。其中一种方式是伽玛刀(GK)放射外科治疗，其由201个钴60源提供伽玛辐射，以等剂量线50%，大约20-30Gy实施照射。其他的模式可能使用照射光子的直线加速器(LINAC)。这些技术理论上能对靶区进行辐射，同时保护附近或周围的健康组织，如大脑，特别是颞叶和额叶。与放疗相比，放射治疗的目标是聚焦破坏靶体，而不是使健康细胞比肿瘤细胞有更大的恢复能力（rather than the greater capacity for recovery of healthy cells compared to tumor cells）。最后，射波刀是一种直线加速器，借助机械臂和对信息的实时分析，可以在没有头架的情况下进行立体定向放射治疗，因此即使在移动过程中也可以跟踪靶体。

然而,这些技术的应用会受到技术问题的阻碍:,特别是在伽玛刀的情况下,立体定向放疗通常是针对充分远离视交叉的(3-5毫米）的小体积的病变，取决于靶体受照剂量),以避免引起视神经炎（optic neuritis）的风险。在这种背景下，人们认为分割可能比单次剂量引起生更少的副作用，但在这方面，从未在发表的关于垂体肿瘤的研究中得到令人信服的证明。然而，由于视接近交叉，分割立体定向放射治疗（FSRT）是有伽玛刀治疗反指证情况下的首选方式。相反，外放射放疗（EBRT）更适用于体积较大(直径大于3cm)的肿瘤，或MRI上界限不清或有局部弥漫性浸润的肿瘤。然而，由于准确性较低，长期随访中垂体和垂体外副作用的风险被报道较多。正如ESE指南中提到的，应与放射肿瘤科专家逐个病例地讨论所使用的最佳的放射技术形式、剂量和靶体。

2.1放射技术作为单一治疗的抗肿瘤效果

最近一篇关于使用放射射技术以控制肿瘤体积治疗无功能垂体肿瘤的综述,,质疑这些技术带来的好处，因为“没有随机对照试验显示与无功能垂体腺瘤手术后保守的方法相比，放射治疗具有优”。这的确是事实，但来自真实生活的病例的数据表明，放射技术在控制肿瘤体积方面是有效的，即使使用的时机仍是一个有争议的话题。当这些治疗措施被考虑用于进袭性垂体肿瘤，抗肿瘤的疗效可能是放射技术的第一个目标。然而，尽管事实上，放射技术经常用于这种情况下，发表的数据仍然非常差。

由于放疗时关于肿瘤大小的适应症不同，比较不同技术的抗肿瘤疗效具有挑战性。在被认为是非进袭性的垂体肿瘤中，所有已发表的研究都报告不管采用何种方式，大约有50% - 97%的肿瘤体积控制率的总体疗效。这种相对较高的失败率可以由3个机制来解释:在较早的研究中对靶体的定义不明确(随着这些技术的改进将导致疗效提高)；采用过立体定向放射治疗的患者的靶体显现不佳;或者是抗辐射的肿瘤。关于最后一点，据我们所知，目前尚无基于肿瘤病理特征的放疗疗效的大型研究报道。因此，很难清楚地了解放射技术在进袭性垂体肿瘤中的抗肿瘤作用(特别是与非进袭性垂体肿瘤的经典数据相比)。例如，在关于GKRS对无功能垂体瘤的抗肿瘤疗效的最大型研究中，Sheehan等报道512例患者中93.4%的总体肿瘤进展控制率。大约20年前，Gittoes等比较了2个不同的中心无功能垂体瘤患者的预后，一个中心进行系统分割放射治疗，另一个不进执行系统分割放射治疗:放射治疗组的10年和15年的精算无进展生存率为93%，而未接受治疗]组的10年和15年的精算无进展生存率分别为68%和33%。Minniti等人报道对68例有大的残留或复发无功能垂体瘤的患者进行分割立体定向放射治疗(45 Gy，25次分割)的疗效:他们描述(5年)局部肿瘤控制率10年和15年的精算无进展生存率为为97%和(10年)10年和15年的精算无进展生存率为91%,仅有3例呈现残留大小增加。在这3项研究中，作者没有详细说明显示有复发的肿瘤的病理特征。因此，在这些病例中很难确定进袭性垂体瘤的发生率。有意思的是,Ogawa等人表明,使用3%的(Ki67)染色增殖标志物为阈值,较高的水平并不意味着GKRS或EBRT后复发的明显更差的预后,并未构成支持在这些患者中早期系统使用放射技术的额外证据。

放射技术的最佳照射时机仍然是一个有争议的问题。Pomeraniec等人报道222例未完全切除的无功能垂体神经内分泌肿瘤（Pt-NET）患者GKRS治疗后复发的风险，这取决于它们是在手术后立即治疗还是在进展后(晚期GKRS)治疗。他们发现，接受延迟GKRS治疗的患者(在GKRS之后大约平均5年的随访后)病情进一步进展的风险较高。没有获得病理资料，但72%的患者在手术时出现侵袭性垂体瘤。虽然这些结果表明放射治疗越早，长期效果越好，但他们没有考虑到如果不进行任何辅助治疗，在长期随访期间(长达10年)大约75%的垂体肿瘤残留不会再生长这一事实。这就解释了为什么该主题的指南建议在进行放射技术前等待肿瘤进展。然而，这些指南并没有考虑肿瘤的内在进袭性，Raverot等人最近将侵袭性和增殖性作为复发可能性的标志物。就我们所知，迄今为止还没有研究表明对这类肿瘤实施早期“预防性（prophilactic）”放射技术后能改善复发的结果。因此，对于有“进袭性”残留的患者，手术后是否应立即进行放射治疗仍是一个有争议的问题。出于这个原因，ESE指南提到，在有与临床相关的侵袭性肿瘤残留的病理标志物(Ki-67指数;有丝分裂计数;p53免疫检测)强烈提示攻击行为时，应予考虑“辅助放射治疗”。对特定的病例，如果没有系统地进行，放射技术至少应该经由包括放射肿瘤学专家的专家小组讨论。

对既往接受过放射治疗后复发的患者，仍可进行几个疗程的放射治疗:Verma等人展示15例患者,患有分泌性或无分泌性垂体肿瘤,之前接受过EBRT (n = 12)、GKRS (n = 2)或FSRT (n = 1)治疗,第一次治疗平均6年后再次接受放射治疗,能让大约80%的患者有长期的局部控制。同样，这项研究并不是特别针对有进袭性特征的垂体肿瘤。

关于放射技术治疗垂体癌的疗效的资料甚为稀缺。只有个别病例或小的系列研究报告，其中放疗技术是多模式治疗的一部分，使得很难确定放疗本身的疗效。ESE调查确定了10例患者，他们使用放射技术作为第二或三线治疗，以防止替莫唑胺停药后的肿瘤进展，或在替莫唑胺第二疗程期间停止肿瘤进展:其中4例患者病情稳定，6例患者病情进展。这表明，在非选择性的无功能垂体肿瘤中报道的高水平的抗肿瘤疗效不能应用于进袭性垂体肿瘤的特定情况。

2.2放射技术作为单一治疗的抗分泌疗效

定义放射技术在进袭性垂体瘤中的抗分泌疗效与定义它们的抗肿瘤疗效有同样的问题，因为几乎没有发表的数据。此外，在进袭性垂体瘤的情况下，由于大量的抗分泌药物，控制超量分泌通常不是放射技术的主要目的。同样，人们总是可以根据非选择性垂体瘤的抗分泌功效来推测。一般认为GKRS的抗分泌效果比EBRT更快。有效率是众所周知的，至少对常规放射治疗和GKRS来说是基于大量的病人。例如，最近关于多中心国际联合研究GKRS疗效的报告称，136例肢端肥大症患者中有66%的患者有长期缓解，278例库欣病患者中57%的患者有长期缓解，泌乳素瘤患者有54%的长期缓解。EBRT的疗效数据具有可比性。另一方面，尽管从病理角度来看，垂体巨腺瘤并不总是具有进袭性，但Shimon等人报道，分泌GH的垂体巨腺瘤患者，只有不到10%的患者通过包括传统放疗在内的多模式治疗得到控制。为了达到与减瘤手术类似的效果，放射技术至少可以部分降低激素水平，目的是让抗分泌药物治疗对耐药的患者有效。

2.3放射治疗作为与化疗相关的模式治疗的一部分

在进袭性垂体肿瘤中，只有很少的关于放射治疗联合化疗的病例报告。最常见的，已发表通常用于胶质瘤治疗的称作Stupp方案的使用的数据报告。其基本原理是，体外研究表明替莫唑胺有放射增敏作用，即与放疗同步（concomitantly）给予替莫唑胺可提高疗效。在ESE指南,Raverot等人建议,对尚未到达最大放疗剂量的、有快速增长的肿瘤的患者(与放射治疗专家在个案的基础上讨论后确定辐射毒性的阈值),应考虑与放疗结合的替莫唑胺(temozolomide)治疗(Stupp 方案)。原则上给予75 mg/m²/天的替莫唑胺，同步给予6周的分割外放射治疗（EBRT），然后给予经典的剂量150-200 mg/m²的替莫唑胺（TMZ）单药治疗，以5/28天为周期。ESE调查报告，14/166例患者接受Stupp方案治疗:71%的患者有整体的局部控制，而只有34%的患者接受替莫唑胺单药治疗。然而，由于两组之间缺乏随机化，因此不可能肯定这种疗效的提高确实是由于增加了放疗本身。这就是为什么指南不能推荐在即将接受替莫唑胺治疗的患者中系统使用该方案的原因。只有一个病例描述了对进袭性分泌ACTH的垂体瘤同步使用替莫唑胺、贝伐珠单抗和放疗的效果:该治疗是基于进袭性组织病理学特征，包括50%的Ki-67染色指数。该患者在接受蝶窦手术后，怀疑有一个7mm的肺结节(无法活检)，在接受替莫唑胺治疗12个周期后5年没有复发。

最近Dutta等人发表的病例报告，在进袭性垂体瘤中典型应用放射技术，该报告描述一例具有AIP突变的年轻患者，他在4岁时表现为分泌GH进袭性垂体瘤的垂体卒中(Ki-67 12%)。他接受了手术，然后用奥曲肽治疗，但没有控制住肿瘤体积和分泌。替莫唑胺作为单一治疗，几个月后进行EBRT治疗，与贝伐珠单抗同步进行。这种多模式的治疗，由于残留的快速增长，导致局部控制，但没有控制住激素水平。然后增加培维索孟（Pegvisomant）, IGF1正常化。维持替莫唑胺治疗38个月，维持贝伐珠单抗治疗35个月。最后用伽玛刀治疗残留肿瘤。最后一次就诊时，患者接受奥曲肽和培维索孟治疗，IGF-1水平低于正常水平，残留肿瘤稳定，部分坏死。在这种情况下，采用两种不同的放射技术作为多模式治疗的一部分，EBRT和GKRS各自作用，在最终稳定和几乎可控的结果，由于同步治疗是不可能确定的。然而，可能是基于包括放射治疗专家的多学科专家会议中，在病人管理的每一个步骤中考虑放射技术。

2.4放疗的副作用

从理论上讲，放射技术的好处应该总是被其副作用所抵消。这特别是在那些由于病理标准显示有进袭性而可能接受放射治疗的患者中，对于进袭性垂体瘤是正确的，(但对于垂体癌则不是)。每种放射技术在具体的风险或诊断的时机上都有自己的说明（caveats）。现在已经非常清楚，这些副作用,与在非进袭性垂体瘤中报道的副作用一样，并且已经在一些临床研究和综述中详细得到阐述。

简单地说，主要的风险是垂体功能低下（hypopituitarism），在接受立体定向技术治疗的患者中，可以观察到高达一半的垂体功能低下，而在接受EBRT治疗的患者中，这种情况也接近大多数。从接受手术到首次诊断垂体功能低下之间的时段 可以或多或少地被延长(立体定向技术1-5年，EBRT 5-10年)。

例如，在最近基于1023例非选择性垂体瘤患者关于GKRS治疗的研究中，，1年、3年、5年、7年和10年垂体功能低下的精算发生率分别为7.8%、16.2%、22.4%、27.5%和31.3%。其他的风险更为延迟，并且主要在EBRT治疗后才有报道(尽管这并不意味着使用更为精确的技术就不会观察到垂体功能低下，仍然缺乏长期的随访数据)。这些长期的副作用包括恶性脑瘤的风险增加3倍，尤其是在年纪轻时被诊断的患者，以及卒中和认知功能障碍的风险增加。特别是GKRS治疗的患，如果没有考虑到剂量或距离视交叉的安全标准(剂量低于10 Gy，最小距离为3-5 mm)[16]，就有视神经病变的风险。在垂体癌患者中，唯一真正的绝对禁忌症就是这种视神经病变的风险，主要是因为使用其他放射技术不会造成这种风险。垂体功能能低下可能是受质疑的（problematic），但是对已经有转移的患者进行放疗的潜在好处必须抵消对治疗的最佳替代疗法的困难。

2.5结论与观点

因为病例很少(欧洲调查166例)，而且缺乏专门针对放射技术的公开数据，精确定义放射技术在进袭性垂体瘤和垂体癌中的抗肿瘤和抗分泌功效是具有挑战性的。在大多数情况下，辐射技术是多模式治疗的一部分，当这种方法被证明是有效的，辐射技术本身在这种总体疗效中的具体作用不能与其他伴随的方法作比较来确定。事实上，放疗治疗垂体瘤患者的抗肿瘤的疗效高的数据并不适用于进袭性垂体肿瘤，疗效肯定较低。然而，这些困难的病例需要一个包括放射治疗专家在内的多学科专家团队来决定所应使用的放射技术，以及哪种放射技术对给定的病人最为有用。鉴于这种疾病的罕见性，未来我们不太可能获得更多具有统计学意义的证据。在技术方面，放射技术通常是在大的残留中进行，因此适形放射治疗可能是最好的选择。更精确的放射技术，如立体定向技术，可用于较小的病灶，或以前接受适形放射治疗的患者，在这些患者中，整个病灶的特定部分似乎在生长。然而，鉴于发表的数据数量很少，很难得出任何牢靠的结论。

因此，未来的研究应该更多地关注于一个特定的遗留问题，即基于病理标志物表达的进袭性垂体瘤患者的治疗结果，这些患者接受了未完全的手术切除，因此存在残留肿瘤。目前，还不确定能否系统性地使用聚焦放射技术来治疗这些残留物以改变患者的预后，这些患者可能有较高的再生长风险。正如在ESE指南中提到的，对这类患者可以考虑使用放射技术。需要进行长期的随访研究，理想情况下，比较采用立即和延迟的立体定向放射技术的患者的相同情况，并进行长期的随访研究，以确定最佳的治疗方案。