《World Neurosurgery》杂志 2024 年11月21日在线发表美国Wake Forest School of Medicine的Rebecca L Calafiore , Corbin A Helis , Paul Marcet , 等撰写的《立体定向放射外科分割放疗可控制2级脑膜瘤的大体病变。Fractionated radiotherapy with stereotactic radiosurgery boost controls gross disease in grade 2 meningioma》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.11.012. ）。
背景和目的：
存在提高局部控制率的机会，尽管接受最大程度的手术切除和辅助分割放疗的2级脑膜瘤复发。我们描述了一种剂量递增策略，通过在靶向总体疾病的放射治疗联合立体定向放射外科（SRS）推量来增加肿瘤总辐射剂量。
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，占病例的36%。2021年世界卫生组织（WHO）将这些肿瘤在组织学上分为1级、2级或3级，大约80%的这些肿瘤为1级，虽然这些肿瘤可能由于神经血管结构的肿块占位效应而导致发病率，但它们通常很容易通过手术或放疗（RT）治疗，很少导致死亡。其余20%为2级或3级，由于疾病复发和潜在的高死亡率，对治疗医生构成重大挑战。最近的一系列研究表明，5年死亡率在55%-75%之间。RT通常用作2级或3级病变手术切除的替代或辅助；然而，尚未标准化使用辅助放疗。此外，在过去20年中，2级脑膜瘤的发病率从1999年的不到10%增加到目前的20%-35%，主要是由于世卫组织2007年和世卫组织2016年更新的分级变化，突出了确定最佳治疗策略的重要性
一项II期试验，放射治疗肿瘤学组(RTOG)/NRG肿瘤学0539研究，研究了辅助放疗在脑膜瘤中的应用，并将脑膜瘤分为低、中、高风险复发。高危肿瘤患者（定义为任何复发的WHO 2级肿瘤，新发的2级肿瘤并次全切除，以及任何3级肿瘤）接受了54 照射肿瘤瘤床加1厘米边缘外扩。他们发现局部控制率为68.9%。这就提出了一个问题，即进一步增加剂量是否可以提高局部控制率。这一策略已被其他研究人员考虑，他们在欧洲进行了一项临床试验，将WHO 2级、Simpson 4-5级脑膜瘤放射至70 Gy (EORTC 22042)，以及一些较小的回顾性研究，评估了不同类型剂量递增放疗的效果。
考虑到剂量增加对脑耐受和毒性的影响，我们提出了一种替代方法，通过常规分割放疗治疗扩大的靶体积来增加总体残留疾病剂量，以考虑肿瘤的微观扩散，然后在总体残留疾病上增加放射外科推量，使总体疾病的生物效应剂量接近70 Gy。在本报告中，我们描述了一系列回顾性的2级脑膜瘤患者在手术切除后接受外放疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）推量治疗。描述了患者和肿瘤的特征，以及治疗结果和不良反应。
方法：
对2009-2023年接受手术切除、分次放疗和SRS增强治疗的2级脑膜瘤患者进行单中心回顾性队列研究，评估基线特征、局部疾病控制和不良事件（AE）。
数据收集
对2009年3月25日至2022年1月26日期间因病理证实的who 2级脑膜瘤而接受分割放疗和伽玛刀放射手术的患者进行了单中心回顾性分析。患者必须在7个月内接受分次放射治疗和伽玛刀放射手术，其间没有干预失败。这项研究得到了机构审查委员会的批准。通过电子健康记录和放射治疗计划系统收集个体患者数据，包括年龄、性别、表现状态、肿瘤大小、分级、位置、手术切除情况和放射治疗量（TVs）。
分割放疗与SRS技术
分割EBRT使用基于龙门的直线加速器交付。使用热塑性面罩完成固定。立体定向定位使用Elekta Axesse或Infinity直线加速器（Elekta AB，斯德哥尔摩，瑞典）上的日常锥型束计算机断层扫描，或使用光学制导红外跟踪系统进行分次内运动监测（Varian Medical Systems - Palo Alto， CA）。在辅助治疗的患者中，肿瘤总体积被定义为增强肿瘤加上术后肿瘤瘤床。WHO 2级脑膜瘤典型临床靶体积扩张沿硬脑膜1cm， 0.5 cm进入邻近颅骨和脑；WHO 3级脑膜瘤沿硬脑膜2cm， 1.0 cm进入邻近颅骨和脑。计划靶体积（PTV）通常通过在临床靶体积上进行3mm各向同性外扩来生成。患者接受三维适形放射治疗，调强放射治疗（IMRT）或体积弧放射治疗。没有患者接受质子治疗。
详细的SRS技术之前已经发表过。在放射外科计划之前，所有患者都进行了对比增强磁共振成像（MRI）。患者从2009年至2017年使用Leksell伽玛刀Perfexion型，从2017年起使用Leksell伽玛刀ICON型 （Elekta AB，瑞典斯德哥尔摩，）。使用Leksell GammaPlan治疗计划系统（Elekta AB）生成治疗计划。中位剂量为8 Gy（范围，6-16 Gy），中位处方等剂量线为50%（范围，50% - 62%）。计算每个肿瘤的适形性指数（CI），定义为处方等剂量体积（PIV）除以TV （CI = PIV/TV）。含有1个以上肿瘤的靶矩阵被排除在CI和TV计算之外。
累积剂量采用2 Gy当量剂量（EQD2）计算器计算高级别脑膜瘤没有明确的α/β比值。α/β = 4先前用于惰性脑膜瘤，而α/β = 10用于包括胶质瘤在内的其他中枢神经系统肿瘤。在本研究中，我们使用α/β = 4来计算EQD2，类似于另一项分析非典型脑膜瘤的研究。
治疗结果及毒性
随访MRI成像确定疾病状态。使用GammaPlan （Elekta AB）和MIM version 7 （MIM Software Inc.）对所有有影像学记录的肿瘤进展患者的数据进行分析，以确定进展的位置（在SRS处方等剂量线内，在EBRT PTV内但不包括SRS靶标体积，或在EBRT PTV外）。使用不良事件通用术语标准5.0版评估毒性，包括1)头痛，2)疲劳，3)认知能力下降，4)新发或恶化的癫痫发作，5)新发或恶化的神经功能缺损，6)放射性坏死。
统计分析
采用SAS 9.4软件进行统计分析。分别用连续变量和分类变量的中位数（四分位数间距[IQR]）和频率（百分比）来总结人口统计学和基线临床值。总累积治疗失败发生率以死亡作为竞争风险进行建模，如果之前没有发生任何事件，则在最后随访日期进行审查。格雷检验用于比较初次诊断治疗的患者与复发性疾病治疗的患者之间的生存功能。双尾P值小于0.05认为本研究具有统计学意义。
结果：
纳入14例脑膜瘤患者。10例（71.4%）患者在初诊时接受放射外科治疗，4例（28.6%）患者因疾病复发而接受治疗。分割剂量中位数为54 Gy，而SRS的中位数剂量为7.5 Gy。13例可随访患者中位随访时间为34个月。3名患者（23%）出现治疗失败，然而，没有一例发生在SRS治疗范围内，三分之二发生在治疗复发性疾病的患者中。18个月PFS为92.3%，18个月总生存率为100%。大多数患者无AE或有轻度AE，但3例患者（23%）出现高级别AE （CTCAE v5.0级≥3级），包括放射性坏死、癫痫发作和认知能力下降。
患者特点
基线患者和肿瘤特征列于表1。共纳入14例脑膜瘤患者。所有治疗的肿瘤均为组织学2级。放疗开始时的中位年龄为64岁（IQR， 59-70岁）。14例患者中女性4例（29.6%），男性10例（71.4%）。14例患者均行放疗前切除，其中2例（14.3%）行全切除，12例（85.7%）行次全切除术。10例（71.4%）患者在初诊时接受了治疗，4例（28.6%）患者因疾病复发而接受治疗。最常见的位置是矢状窦旁（42.9%），其次是凸面（28.6%），其他位置包括海绵窦、蝶翼、中颅窝和后颅窝。
表1。肿瘤的特点。
治疗特点
个体治疗特征见表2。14例患者中，13例（93%）先行EBRT，后行SRS治疗；然而，1名患者（7%）首先进行了计划的SRS治疗，然后进行了EBRT。EBRT技术包括5例（35.7%）三维适形放射治疗，5例（35.7%）IMRT， 3例（21.4%）体积拉弧放射治疗，1例（7.2%）未知。EBRT的中位剂量为54 Gy (IQR, 54 - 55.8 Gy)，其中25-31次分割1.8 Gy。平均EBRT PTV为179.1 cc（标准差80.7）。对于SRS治疗，中位剂量为7.5 Gy （IQR: 6-10 Gy）按50%等剂量线（范围，50% - 62%）。在14个肿瘤中，治疗的中位PIV为3.9 cc (IQR: 2.6-17.2 cc)，中位CI为3.9 （IQR: 1.4-19）。a/b比值为4时，累积EQD2的中位数为66.6 Gy （IQR为63.0-77.2 Gy）。EBRT和SRS治疗方案示例如图1所示，同一患者的术前、术后和术后3.5年MRI图像如图2所示。
表2。辐射的细节。
图1。(A)例EBRT治疗方案，用于次全切除的左岩尖2级脑膜瘤。红色轮廓为总体积，黄色轮廓为临床靶体积（CTV），绿色轮廓为计划靶体积（PTV）。(B)同一患者的SRS治疗方案。红色轮廓线为脑膜瘤治疗体积（TV），黄色轮廓线为处方等剂量体积（PIV），蓝色轮廓线为视交叉。EBRT，外放射；SRS,立体定向放射外科。
图2。大的岩斜脑膜瘤（术前、术后、术后）T1 + MRI轴位造影术图像(a)，随访46个月，显示肿瘤体积减小，无疾病复发迹象。
治疗结果及毒性
在接受治疗的14例肿瘤中，有13例接受影像学随访，以分析治疗结果和毒性。治疗结果如表3所示。从放疗结束之日起的中位随访期为34个月（范围4-59）。3名患者（23%）在18.5个月的中位间隔时间内经历了治疗失败。其中一例发生在EBRT体积内，但在SRS体积外，而另一例发生多灶性失败，包括肿瘤在EBRT和SRS体积外以及远处的部位生长。第三次失败似乎很遥远；然而，他们没有可用于审查的EBRT治疗计划，因此不知道它是发生在EBRT范围内还是之外。在SRS体积内未观察到治疗失败。3例失败中，2例（66.6%）发生在接受复发性疾病治疗的患者中。
表3。治疗结果。
无进展生存（PFS）概率的Kaplan-Meier图如图3所示。在13例可随访的患者中，18个月PFS为92.3%，18个月总生存率为100%。随访期间共有4例患者死亡（患者#1、2、3和5），中位时间为45.5个月。一名患者在疾病进展的同一个月内死亡。其余3例患者在最后一次影像随访显示无治疗失败后数月至数年死亡。一名患者不幸经历了困难的术后过程，包括偏瘫和严重的并发症发病率，最终导致未能顺利（thrive）；然而，他的衰退似乎与辐射无关。另外两名患者死于非神经系统原因。初诊患者与复发患者治疗失败概率差异有统计学意义（P = 0.031，图4）。
图3。整个队列的无进展生存期。
图4。初始诊断与复发的无进展生存期。
不良事件（AE）的总结见表4。在随访的13例患者中，3例（23%）患者共经历了4例高级别（CTCAE v5.0级≥3）AE。1例患者在EBRT期间和SRS治疗之前发生4级放射性坏死，并发3级加重癫痫发作。在患者接受了总计25.2 Gy的EBRT后，通过MRI记录了放射变化。在类固醇治疗后6个月内，放射性坏死的临床和影像学证据完全消失。第二例患者在放疗后几年出现3级认知能力下降，影像学上没有疾病进展或放射坏死的证据。第三例患者在放疗完成后出现新的癫痫发作，没有任何疾病进展或放射性坏死的迹象。这些癫痫发作是用抗癫痫药物控制的。其余AE均为轻度，包括头痛（46%）、认知能力下降（46%）和疲劳（31%）。
表4。放射治疗完成后的毒性。
讨论
经验证明，2级脑膜瘤是一组异质性的肿瘤，其中一个亚群的病程与1级脑膜瘤相比较为缓慢，而另一个亚群的复发率、再生长率和对放疗的抵抗性更高。WHO II级脑膜瘤的最佳放射治疗继续发展，特别是在努力提高报道的高风险疾病的3年PFS率58%-75%。对于完全切除的患者，有两项正在进行的随机试验（NRG Oncology BN002和ROAM）比较辅助放疗和观察。对于大体残留疾病的患者，通常建议患者接受放射治疗，但先前的研究表明，非典型脑膜瘤的标准分次剂量计划（54-59.4 Gy）可能不足以持久控制疾病。SRS治疗也被用于2级脑膜瘤的肉眼病变，但这种选择导致SRS体积边缘边缘失效的风险增加剂量增加超过60Gy已证明在小系列中局部控制得到改善，尽管存在对辐射坏死风险增加的担忧。最常见的失败模式是PTV内“野内”局部复发；因此，在PTV内增加剂量可以克服辐射抵抗性。
一种新的剂量递增方法是将分次EBRT与单次SRS对总体疾病的促进相结合，这种方法可能会降低单独使用SRS治疗时出现的边缘失效风险。EBRT用于治疗超出总体疾病的边缘，以解释微观扩散。相反，SRS推量用于使总体疾病的剂量升级到接近70 Gy的EQD2剂量。在我们的研究中，我们选择了EQD2靶向，这是基于欧洲非典型脑膜瘤的剂量递增试验以及对脑膜瘤潜在生物学的推断。这些肿瘤是间质来源的肿瘤，与胚胎中胚层起源和驱动癌基因改变（包括SMARCB1）与肉瘤有关，研究发现，当辐射剂量超过63-65 Gy时，SRS体积的急剧下降有助于限制增强的体积，以减轻辐射坏死的风险。最近有报道称，这种联合治疗接近大脑的颅底恶性肿瘤是有效的我们的研究小组报告了分割EBRT联合伽玛刀（GammaKnife）放射外科推量治疗2级脑膜瘤的有效性和安全性的回顾性结果。平均累积EQD2为66.6 Gy。3例（23%）患者治疗失败；然而，在SRS体积内没有发生失败，在分割体积内有一例是边缘性的，三分之二（66.6%）发生在已经复发的疾病患者中。18个月PFS为92.3%。
已完成的评估非典型脑膜瘤不同放疗策略的前瞻性试验包括RTOG/NRG Oncology 0539和EORTC 22042-26042研究。这些研究评估了增加生物剂量的分次放射治疗高风险脑膜瘤的安全性和有效性。RTOG/NRG Oncology 0539将患者分为低危、中危和高危脑膜瘤。高风险肿瘤患者（WHO任何3级肿瘤、WHO复发2级肿瘤或WHO新发2级肿瘤伴STR）接受54Gy的IMRT，同时提高至60Gy。他们发现局部控制率为68.9%，90%以上的失效发生在54 Gy的体积内。EORTC 22042-26042根据Simpson分级对WHO 2级脑膜瘤患者进行分类(1组：1 - 3级；第2组：4-5级)。第1组接受60 Gy放疗，第2组接受70 Gy放疗。他们发现第1组患者的3年PFS为88.7%；然而，由于第2组的入组人数明显减少，这些患者未被纳入任何统计分析因此，对于WHO分级为2级并次全切除或复发的WHO分级为2级的高危脑膜瘤，确定最佳放疗策略的可用数据有限。
很少有研究评估高危脑膜瘤的剂量递增策略，只有一个专门评估了EBRT后放射外科推量治疗的使用。Pontoriero等对16例复发的WHO 2级脑膜瘤或新诊断的WHO 2级脑膜瘤进行了前瞻性回顾，这些患者接受了“组合放疗”治疗，包括IMRT（中位剂量46 Gy）和大分割立体定向RT推量（中位剂量15 Gy）至72.5 Gy EQD2。在整个队列中，3年的PFS为75%，所有的失败都发生在复发病变的患者中。这与我们的研究结果一致，即三分之二的治疗失败发生在治疗复发性疾病的患者中，这表明先期治疗是最佳的。
他们观察到在他们的队列中可以忽略不计的毒性，主要包括耳灼红斑（ear erythema）、皮肤变化和头痛。未发生严重不良事件。Zeng等比较了EBRT剂量递增（bbb66 Gy EQD2）和标准剂量（<66 Gy EQD2）治疗高级别脑膜瘤的3年PFS，剂量递增组为79.9%，而标准剂量组为57.2%。他们发现7名患者（5.9%）发生放射性坏死，但未报告任何其他AE。在我们的研究人群中，发生≥3级放射性坏死的发生率相似（8%）。
由于使用不同的分级量表，以及纳入不同类型的事件，将AE的比率与先前的研究进行比较变得困难。在本研究中，我们组采用CTCAE评分量表。考虑到该研究的回顾性性质，即使无法确定与放射的明确时间联系，也纳入了放疗后患者病历中记录的任何AE的发生。就我们研究人群的总体不良反应而言，报告的大多数事件是轻微的（1-2级），包括头痛（46%）、认知能力下降（46%）和疲劳（31%）。两名患者经历了3级癫痫发作，这被定义为任何新发作的癫痫发作或多次癫痫发作，尽管医疗干预。其中之一发生在EBRT期间和SRS之前发生的4级放射性坏死，并通过类固醇治疗得到改善。这两名患者都能够通过医疗管理实现癫痫控制，并且似乎没有遭受任何长期后果。一名患者出现3级认知能力下降，定义为严重认知障碍，导致工作/生活表现严重受损。
这些产生假设的数据暗示了未来几项潜在的研究。首先，扩大队列以及其他机构对分次放疗策略的适应以及SRS对总疾病的促进将提供有关治疗疗效和毒性结果的额外数据。第二，进一步降低总疾病目标可能提供进一步降低毒性的机会。在脑MRI上添加DOTATATE PET可能有助于从其他邻近增强结构（如海绵窦、上矢状窦、骨侵袭或非特异性术后增强）中勾画肿瘤。Mahase等证明，在6个月随访中未见复发的中度风险术后脑膜瘤中，与单独进行脑磁共振计划相比，DOTATATE PET/MR脑计划研究减少了对附近关键神经结构的剂量。据我们所知，还没有在高危脑膜瘤中进行过这样的研究。我们设想在未来的病人身上采用这种规划技术。我们假设基于PET/MR联合成像的PTV的相对降低将允许SRS增强对总体疾病的诊断，同时最小化边缘失效和降低辐射诱导毒性的风险。第三，对我们的队列和未来的患者进行遗传/甲基化分析，以更好地确定高风险2级肿瘤，将验证我们100%的局部控制率结果，并在其他队列中甚至可能确定谁可能最好地接受增强治疗。目前的工作提出了遗传风险分析的适应性，包括4个拷贝数变异；波士顿综合3级评分和甲基化预测集可以更好地捕捉个体肿瘤沿2级疾病谱的行为。这些变量尚未被纳入任何正在进行的临床试验。
这项研究有几个局限性，值得讨论。14例患者的样本量有限，队列内存在显著的异质性。此外，该研究的回顾性性质引入了信息偏差的可能性，包括队列中随访时间的可变性以及AE的识别。考虑到这些局限性，以及本研究的性质，我们的结果并不意味着这种治疗策略优于其他任何治疗策略，而是提供有关一种尚未被广泛研究的新型治疗方法的有用信息。尽管存在这些限制，我们相信报告的局部控制率和AE表明了希望。
结论：
我们发现，靶向大体疾病的分次放疗联合SRS推量的三年内，野内局部控制率为100%，毒性谱可接受，这表明这可能是2级脑膜瘤患者有效和改进的辅助治疗策略。
基于我们的研究结果，由EBRT联合单次SRS推量照射总体疾病的剂量递增策略是可行的，并且可能对2级脑膜瘤的先期治疗有效。在小样本量的限制下，我们发现从SRS推量联合分割RT的野内局部控制率为100%，中位随访时间为34个月。大多数AE是轻度的（CTCAE 1-2级）。3名患者（23%）总共经历了4次3级或更高级别的AR，包括2次3级癫痫发作，1次3级认知能力下降，1次4级放射性坏死。需要进一步的研究来比较这种治疗策略与其他治疗策略，包括标准分割放疗。未来的其他方向包括在这些2级病变的放射计划中使用DOTATATE PET，以及整合遗传驱动的风险分层。
