《World Neurosurgery》杂志 2024 年5月20日在线发表美国University of Utah的Nicholas Gravbrot , Calvin B Rock , Christopher R Weil ,等撰写的《与立体定向放射外科相比，分割放疗对WHO 2级脑膜瘤患者的总体肿瘤和颅内控制的益处。Gross tumor and intracranial control benefits with fractionated radiotherapy compared to stereotactic radiosurgery for patients with WHO grade 2 meningioma》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.05.093. ）。
目的:
手术切除是WHO 2级脑膜瘤的主要治疗方法。虽然许多中心使用立体定向放射治疗(SRS)治疗复发或进展，但经常在手术后使用分割放射治疗(RT)。在此，我们报告了一项医疗机构队列的疾病控制结果，该队列采用辅助分割RT与补救性SRS。
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统(CNS)肿瘤，占颅内肿瘤的近40%。大多数是WHO1级，代表与良好的局部控制和生存结果相关的惰性生物学。治疗方法一般为单纯手术切除，对于手术条件差或手术无法触及的病灶，采用放射治疗(RT)。
WHO 2级脑膜瘤比1级脑膜瘤更具进袭性，其局部复发的倾向明显更高，生存率较差。WHO2级脑膜瘤的发病率正在增加，占所有脑膜瘤的25-35%，部分原因是脑侵袭和新的分子生物标志物作为2级疾病的特征。治疗包括先期手术，随后对残留或复发疾病进行RT治疗。虽然多个单中心的报告描述了单纯总切除后的高复发率，但对显微镜下疾病进行。辅助放疗仍有争议，并且是正在进行的随机试验的主题，例如NRG BN-003 (NCT03180268)和EORTC-1308.15 RT可以通过常规的每日分割治疗6-7周或高剂量、高适形立体定向放射外科(SRS)治疗1-5天。比较这两种RT方法结果的数据缺乏。使问题进一步复杂化的是，控制2级疾病的适当生物效应剂量(BED)尚未得到很好的确定。
BED是利用多种剂量和分割模式评估对肿瘤和邻近正常组织的放射生物学效应的重要指标。这依赖于每个组织的精确α/β比率，以预测对总剂量和个别部分剂量的反应。α/β比率是临床放射肿瘤学中使用的常用指标，它依赖于响应辐射诱导的细胞损伤的细胞死亡的线性(α)-二次(β)模型。使用特定于目标组织的α/β比率，BED可以在不同的分割方案之间进行精确的比较，而不仅仅是由总剂量决定的效果报道的1级脑膜瘤α/β比值较低，约为~3-4,而2级脑膜瘤α/β比值不明确。
在此，我们介绍了从2007年至2021年在单中心使用常规外放疗(EBRT)或SRS治疗在辅助或补救环境中治疗WHO 2级脑膜瘤的经验。生存结果报告，包括局部，边缘，瘤腔和区域的控制。另外还进行了BED分析。
方法:
我们从一个医疗机构数据库中确定了32例WHO 2级脑膜瘤和残余/复发肿瘤患者，这些患者接受了SRS或分割RT治疗。患者在2007年至2021年期间接受了治疗，随访时间至少为1年。Kaplan-Meier估计用于确定总体肿瘤控制(GTC)和颅内控制(IC)。采用生物效应剂量(BED)作为连续参数的单变量Cox比例风险模型来评估剂量反应。
病人的选择
经机构伦理审查委员会批准，建立了一个单中心数据库，涵盖犹他大学Huntsman 癌症研究所1997-2021年接受脑膜瘤RT治疗的所有患者。对每位患者的原始病理报告进行了全面审查，以核实指定的等级与WHO最新的2021年分类一致;根据需要调整职等，以符合这些最新定义经WHO 2021标准病理证实的2级脑膜瘤患者，在辅助或补救性背景下接受EBRT或SRS治疗，纳入分析。放疗方式的选择由治疗放射肿瘤学家和神经外科医生根据现有文献、实践模式和当时的专家意见自行决定。每位患者在放射治疗前至少接受了一次切除手术，并且在放射治疗时存在大体疾病，代表次全切除(STR)后的残余肿瘤或大体全切除(GTR)后的复发性疾病。排除标准包括仅行活检而未行切除性手术的患者、既往脑膜瘤放疗病程、脑膜瘤病或临床随访时间少于12个月的患者。1997-2006年没有患者符合这些标准;因此，本研究仅纳入2007-2021年的患者。
病人治疗
EBRT队列中的患者使用常规直线加速器进行治疗，其中包括调强放疗或3D适形放疗。使用无框热塑性面罩实现固定。患者每天接受30-33次剂量为1.8-2.0 Gy/次的治疗，总剂量为54-60Gy，按照规定的计划靶体积(PTV)进行治疗，根据治疗医生的判断，对选定的患者采用顺序或同时综合增强治疗。使用T1加权磁共振成像(MRI)定义总肿瘤体积(GTV)为术后切除瘤腔加残留肿瘤的辅助设置或切除瘤腔加复发疾病的保留设置的组合。对于接受残留/复发性疾病(通常是综合的)增强的患者，增强GTV被定义为单独的术后增强肿瘤。临床靶体积(CTV)从GTV(s)外扩0.5-2.0 cm，根据肿瘤扩散的解剖屏障进行调整。然后从CTV(s)扩展0.3-0.5 cm制定PTV。通过多种方法完成图像引导，包括每周x射线端口成像、kV-2D匹配或锥束CT。SRS组患者采用基于无框直线加速器的SRS治疗。使用BrainLAB(慕尼黑，德国)立体定向热塑性面罩完成固定，使用ExacTrac系统EBRT与SRS对WHO 2级脑膜瘤进行等中心靶向治疗，利用立体x射线精确精确定位。以颅脑解剖为基础进行治疗，具有全六自由度图像配准和沙发。单次SRS剂量范围为15-20 Gy;多次SRS剂量为30 Gy，分5次。大多数患者使用GTV，部分患者使用PTV。GTV定义为T1加权MRI在RT时的大体增强肿瘤;使用时PTV外扩<0.3 cm。使用ExacTrac系统完成图像引导。
肿瘤控制和失效的评价
所有患者治疗后均进行常规临床及MRI随访。回顾了所有患者的病历和磁共振成像。采用实体肿瘤反应评价标准(RECIST)来评估治疗反应和失效。局部失效被定义为在任何直径范围内病变进展>20%，或者如果增大的尺寸<0.5 cm，在两次连续随访MRI中持续生长，每次间隔至少3个月。总体肿瘤控制(GTC)被定义为至少稳定的总体疾病(肿瘤大小保持不变或直径增加<20%)，如果不是部分或完全缓解，则有效地代表没有局部失效。边缘失效定义为以总残留/复发疾病0.5 cm以内为中心的失效。瘤腔失效被定义为手术前脑膜瘤接触的切除腔或区域表面内的失效，距离大体残留/复发疾病至少0.5 cm。局部失效被定义为在瘤腔外或术前肿瘤接触的表面，距离治疗瘤腔或总残留/复发疾病2厘米处的失效。颅内控制(IC)被定义为不存在任何局部、边缘、瘤腔或区域失效，无论是单独的还是联合的。
结果:
中位随访5.5年，13例(41%)复发或进展性结节接受SRS治疗, 2例(6%)复发或进展性结节接受分割放疗，17例(53%)次全切除术后辅助分割放疗。与SRS治疗相比，分割RT的5年GTC更高(82%比38%，p=0.03)。与SRS相比，分割RT的5年IC也更好(82%对11%，p<0.001)。单因素分析显示，升高的BED10与较好的GTC显著相关(p=0.039);而BED3无升高(p=0.82)。
病人的人口统计
表1总结了患者、肿瘤和生存特征。在我们的数据库中接受RT治疗的133例脑膜瘤患者中，共有32例患者患有WHO 2021级2级疾病，并被纳入分析。大多数患者为男性(22.69%);EBRT治疗19例，SRS治疗13例。中位随访时间为5.5年(3.8-8.9年)。EBRT组有更多毗邻静脉窦（sinus abutment ）(63%比23%，p=0.04)， STR(100%比23%，p<0.01)和辅助治疗(53%比0%，p<0.01)，以及更多的矢状窦旁肿瘤(53%比10%，p= 0.062)。SRS组有更高比例的凸面肿瘤(69%比21%，p=0.01)，并且更常进行补救性治疗(100%比10%，p<0.01)。所有患者的生存曲线汇总见图1,SRS与EBRT的比较见图2。整个队列5年的IC为52%，EBRT组显著高于SRS组(82%对11%，p<0.01)。5年的总体GTC为65%，与SRS相比，EBRT队列的GTC有所改善(82%对38%，p=0.03)。队列间5年FMF、FCF和FRF无显著差异;EBRT和SRS的FMF分别为94%对83% (p=0.33)， FCF为94%对63% (p=0.07)， FRF为100%对72% (p=0.17)。
通过治疗设置控制肿瘤
共有17例患者接受了辅助治疗(均为EBRT)， 15例患者接受了补救治疗。辅助组5年的IC为94%，而补救组为9% (p<0.01)。辅助治疗组5年GTC为94%，而补救治疗组为32% (p<0.01)。FMF、FCF和FRF在辅助治疗和补救治疗之间分别无显著差异:FMF 93%对85% (p=0.48)， FCF 94%对67% (p=0.17)， FRF 100%对75% (p=0.31)。
BED对肿瘤的控制
图3总结了基于BED的GTC。12例患者采用α/β为3 (EBRT为47%，SRS为23%，p=0.27)接受了>90 Gy的肿瘤治疗。23例患者采用α/β比值为10 (EBRT为100%，SRS为31%，p<0.01)治疗BED >45 Gy。接受BED3≤与>90 Gy的患者的GTC具有可比性(p=0.45)，而接受BED10≤45 Gy的患者的GTC比>45 Gy的患者更差(p=0.03)。
通过病变部位控制肿瘤
32例患者共27例失效。一些病人有不止一种类型的衰竭。从病变部位来看，矢状窦旁肿瘤3例(9%)、凸面肿瘤9例(28%)、颅底肿瘤4例(13%)失效(p=0.08)。凸性肿瘤共13例，总失效最多(局部9例[69%]，边缘1例[8%]，瘤腔6例[46%]，局部4例[31%])。12例矢状窦旁肿瘤中，总失效3例(25%)(局部2例[17%]，瘤腔1例[8%])，颅底肿瘤7例，总失效6例(86%)(局部3例[43%]，边缘1例[14%]，腔1例[14%]，局部1例[14%])。从方式上看，采用SRS治疗的凸面脑膜瘤患者更容易失效(9例患者中有8例失效，其中局部失效6例[67%]，边缘失效1例[11%]，腔失效5例[56%]，局部失效4例[44%]，p=0.04)。
单变量分析
表2总结了使用Cox比例风险模型对GTC进行的单因素分析。STR和EBRT治疗与预后改善相关(HR分别为0.08和0.17,p<0.01和p=0.03)。补救治疗和接受BED10≤45 Gy预测较差GTC (HR分别为12.6和15,p<0.01和p<0.01)。凸面位置无显著倾向于较差的结果(HR 6.25, p=0.07)。在以BED为连续参数的单变量Cox比例风险模型中，增加BED10 (α/β=10 Gy)与较好的GTC有显著相关性(p=0.039)，而增加BED3 (p=0.820)与较好的GTC无显著相关性(p=0.039)。考虑到事件总数较小，未进行多变量分析。
毒性
总的来说，无论具体的治疗方式或治疗环境如何，RT都具有良好的耐受性。在治疗期间，大多数患者经历了不良事件通用术语标准(5.0版)定义的0-1级急性副作用，其中最常见的包括脱发、皮炎、头痛和神经认知改变。这些通常在治疗后消退，不会导致明显的晚期毒性。两组患者均未出现急性3+级毒性。一名在海绵窦脑膜瘤STR后接受59.4 Gy的33次EBRT辅助治疗的患者患有3级同侧外展神经麻痹，在治疗几年后一直持续到死亡。该患者术前确实有基线侧注视性麻痹，术后没有改善，因此尚不完全清楚RT对其发病率有多大影响。尽管如此，她的症状在放疗后的几个月内确实加重了，因此我们认为至少部分临床下降可归因于放疗。一名复发性左额脑膜瘤患者接受20 Gy的1次SRS不救，治疗后约1年出现2级晚期放射性坏死，症状为中度记忆障碍。
讨论：
WHO2级脑膜瘤的管理是复杂的，需要多学科的意见来平衡最佳疾病控制与治疗相关的发病率。切除范围仍然是最重要的，单纯GTR术后的粗算复发/进展率为30-50%，而单纯STR术后的粗算复发/进展率为≥60%。
虽然对于STR后的残留病变，RT是适用的，但对于GTR后RT的效用，有不同的观点，一些机构主张辅助治疗，而另一些机构则在疾病复发时选择补救治疗。使情况进一步复杂化的是，关于该主题的前瞻性数据有限，证据的优势是基于回顾性分析，使用了随着WHO分类的演变而对2级疾病的不同定义。大多数已发表的经验都评估了切除后的常规EBRT。放射治疗剂量各不相同，但通常在54-60Gy之间，对于严重疾病给予较高剂量。报告的粗算复发/进展和5年PFS率分别为38-58%和50-95%，术后添加EBRT;其中一些研究支持无论切除程度如何，都有疾病控制益处，进一步证实了这些结论。最近对24份报告的荟萃分析显示，RT降低了任何切除后的肿瘤复发率(HR=0.70, p<0.001)， GTR (HR=0.69, p=0.01)和STR (HR=0.41, p<0.001)，并且在GTR (HR=0.55, p=0.007)和STR (HR 0.47, p=0.01)后添加辅助EBRT的总体生存获益。尽管如此，包括神经认知改变、垂体功能减退、视神经病变、坏死和放射引起的恶性肿瘤在内的放疗不良反应的风险并非无关紧要，发生率高达16.7%，这使得一些患者倾向于在GTR后进行观察，必要时进行补救性治疗。
大多数2级脑膜瘤的复发发生在5年内，补救性放疗选择包括EBRT或SRS。一些回顾性证据表明，辅助治疗组和补救性治疗组接受放疗后的肿瘤控制相似，但其他研究表明补救性治疗组的肿瘤控制较差。来自RTOG-0539 II期试验的前瞻性数据有助于比较EBRT辅助治疗和补救治疗的结果。发表了评估风险适应RT的初步结果，其“高风险”队列包括STR后伴有残留疾病的新发WHO 2级疾病患者、任何切除程度的WHO 2级复发疾病患者和任何WHO 3级疾病患者所有患者都接受了30份EBRT，同时进行综合增强，高剂量体积(瘤腔，增强肿瘤，1.0 cm CTV边缘)60 Gy，低剂量体积(瘤腔，增强肿瘤，2.0 cm CTV边缘，在自然屏障周围切除)54 Gy。3年时，所有患者的PFS为58.8%。亚组比较显示，STR后辅助治疗的疾病与补救性RT治疗的复发性疾病相比，3年PFS明显更差(72.7%对45.0%)，但由于样本量小，没有进行正式分析。除了上述回顾性证据外，这引起了人们的关注，即复发性疾病可能比初始残留肿瘤更具进袭性，并可能预示着更高的复发可能性。
SRS更常用于较小的肿瘤和补救性治疗。单次SRS剂量范围为14-20 Gy。在SRS中，肿瘤的高剂量一致性限制了对正常结构的毒性，但在我们的队列中，通常排除了体积瘤腔。历史上，据报道，使用SRS的2级疾病的局部控制率在34-63%之间，随着剂量的增加，控制率有所提高。这与公布的EBRT数据相当。边缘控制以前一直不是最佳的，可能是由于剂量急剧下降和更小的体积和更紧的边缘。在我们的研究中，与SRS治疗和补救治疗相比，EBRT治疗和辅助治疗在5年时的GTC和IC均显著高于SRS治疗和救助治疗。FCF和FRF也有不显著的倾向于EBRT和辅助队列。接受BED10 >45 Gy的患者GTC较好。凸面脑膜瘤在不同部位的失效率最高。两种治疗方法均耐受良好。EBRT患者比SRS患者表现更好可能是由于许多不同的因素。
我们的队列是异质性的，EBRT组的大多数患者接受辅助治疗，所有SRS患者接受复发性疾病的补救性治疗。如上所述，肿瘤侵袭性对初始和复发性疾病的不同性质可能部分解释了这一点。此外，使用BED10给肿瘤的剂量在两组之间存在差异。EBRT组所有患者的肿瘤BED10 >45 Gy，而SRS组的这一比例为31%。此外，在单变量分析中，BED10≤45 Gy与较高的局部失效风险相关(HR 12.6, p<0.01)。BED3≤/>90 Gy组间差异无统计学意义，与不一致对照无相关性。我们的研究结果表明，当BED10≤45 Gy时，2级脑膜瘤的α/β比值为~10，而不是1级脑膜瘤所描述的3-4时，2级肿瘤生物学可能更具特征。
有趣的是，在我们的研究中，由位置导致的失效在凸面脑膜瘤中最为常见。历史上，矢状窦旁脑膜瘤较其他部位控制较差，可能是由于脑静脉窦侵袭和难以获得GTR。然而，即使将静脉窦疾病纳入放射治疗计划，较差的结果仍然存在，这表明更具进袭性的肿瘤生物学与解剖受损伤没有直接关系。在我们的队列中，矢状旁肿瘤的患者表现最好，总共只有3例失效。这可能是我们的队列中差异的人为产物，因为大多数旁矢状窦旁病变发生在EBRT组，并且是辅助治疗的。
单因素分析显示，STR与较低的复发可能性相关(HR=0.08)。鉴于已发表的证据表明STRs比GTR更糟糕，这几乎可以肯定是我们组异质性的产物:几乎所有患有STRs的患者都在我们的EBRT队列中。由于队列相对较小，事件总数较少，因此无法进行多变量分析以进一步评估这些因素。我们的研究有一些局限性。首先是研究的回顾性质，这引入了选择和回忆偏差。第二个可能也是最重要的限制是EBRT和SRS队列的异质性组成，在RT指征/治疗环境、切除程度和肿瘤位置方面存在显著差异。最后，小样本量限制了检测方式和适应症之间临床显著差异的能力。
结论:
在该患者队列中，与补救性SRS治疗相比，接受辅助分割RT治疗的患者GTC和IC明显更高。升高的BED10与较好的GTC相关。分割放疗对2级脑膜瘤的治疗效果可能优于SRS治疗。
与SRS相比，EBRT治疗WHO 2级脑膜瘤与5年GTC和IC的显著改善相关。升高的BED10导致GTC改善，但升高的BED3没有。有必要进行进一步的研究，以验证GTC和IC，使用SRS治疗是否真的更糟，并更好地表征2级疾病的最佳剂量和分割。
