《Best Practice Research Clinical Endocrinology Metabolism》2019年4月16日在线发表意大利Minniti G和美国匹兹堡的Flickinger J联合撰写的综述《垂体肿瘤放射治疗的风险/效益比The risk/benefit ratio of radiotherapy in pituitary tumors.》(doi: 10.1016/j.beem.2019.04.003.)。
放射治疗(RT)是无功能性的或分泌性的垂体腺瘤患者接受手术治疗或药物治疗失败后的有效的治疗方法,其5 - 10年的局部控制率在90 - 95%,分泌GH-、 ACTH-、泌乳素患者的激素分泌超量的正常化率各异,5年的正常化率范围在40 - 80%;然而，由于考虑到放射的潜在迟发的毒性反应和激素超量分泌正常化的延迟疗效，其使用受到限制。在过去的几十年里，放射治疗的各个方面都取得了进展，包括更精确的固定、成像、治疗规划和剂量实施。放射治疗随着高度适形的立体定向技术和新的计划和剂量传递技术的发展而进步，包括调强放射治疗(IMRT)和体积调强旋转放射治疗(VMAT)。所有这些新技术都允许精确而集中的放射治疗，减少周围关键神经血管和大脑结构的受照剂量，并可能限制放射治疗的长期后果。在这篇综述中，我们对近期关于垂体腺瘤无功能性和分泌性腺瘤患者接受放射治疗（RT）的文献进行了批判性分析，特别关注现代放射技术的风险/效益比。
引言
外科手术、放射治疗(RT)和药物治疗是无功能性或分泌性垂体腺瘤患者均可使用的治疗方法。从历史上看,经蝶窦手术已被推荐用于垂体肿瘤的初始治疗，根据肿瘤的大小、位置和延伸范围，有多达80%的患者可以达到伴随着完全切除和激素超量分泌的生化指标正常化，并具有较低的手术并发症发生率。在过去的二十年间，药物治疗分泌GH-、ACTH-和泌乳素(prolactin)腺瘤已经有了改善，现在已有几种药物治疗方法，包括多巴胺激动剂，生长抑素类似物，和GH受体拮抗剂培维索孟(pegvisomant)。据报道，70%以上的患者能够达到激素分泌超量正常化，尤其是泌乳素瘤和肢端肥大症患者。
常规的放射治疗（RT）方法在过去被广泛应用于术后残留或复发性无功能垂体腺瘤，以防止肿瘤生长，在治疗后10-20年，约90%的患者达到局部控制。出现的主要的并发症是30-60%的患者在放疗后5-10年有发生或加重的垂体功能低下，而其他毒副反应，如放疗诱发的视神经损伤性病变、神经认知功能退化、脑血管意外，以及继发性肿瘤等的报道少于5%的患者。对分泌性肿瘤患者，一些回顾性研究显示了相似的局部控制率，10年的局部控制率达90%，而且超过一半的肿瘤接受放射治疗后达到激素分泌超量的缓解；但由于担心安全性而延迟的激素超量的正常化可能需要数年时间，使用常规放射治疗治疗这类肿瘤受到限制。
在过去的几十年里，影像技术和放射治疗技术的实施更为精确和聚焦照射。垂体腺瘤患者的放射治疗技术已经从三维（3D）适形放射治疗发展为立体定向放技术，不管是立体定向放射外科治疗(SRS)还是分割立体定向放射治疗(FSRT)，其目的是在肿瘤和周围关键的神经血管结构之间实施具有更陡峭的剂量梯度的高辐射剂量照射，潜在减少放射治疗的长期副作用。对于良性垂体肿瘤患者，最近发表的一系列数据表明无论是放射外科（SRS）还是分割放射治疗（RT）等现代技术，与传统辐射技术相比，都能以明显较低的放射诱导的毒性反应达到良好的长期控制。
在这篇综述中，我们更新了关于使用放射治疗（RT）治疗垂体腺瘤患者的现有文献，特别关注现代放射治疗垂体肿瘤的当前放射技术的风险/效益比。
放射治疗技术进展
分割放疗
辐射技术已经从常规的放射治疗(RT)技术发展到三维(3D)适形技术以及立体定向技术，在放射治疗的各个方面都有技术进步，包括更好的成像和三维计划，病人固定，和依靠复杂的成像系统进行病人在治疗室内的准确的摆位，从而能进行更精确的剂量照射并使正常大脑结构减少受照的高辐射剂量。通常情况下，病人被固定在一个塑形的热塑性面罩内(shaped thermoplastic mask）并以25-30次的每日分割照射45-54Gy的剂量。随着计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR）成像的应用，双重配准(co-registered)肿瘤的定位得了改善，能更好地确定肿瘤体积及其与邻近关键结构的关系，如视交叉和海绵窦内的神经血管结构。超出肿瘤可视范围3-5毫米的边缘，被称为计划靶区体积（planning target volume），添加了摆位的变量和治疗过程中病人的移动。
放射治疗计划的进一步改进表现为三维（3D）肿瘤勾画、计算和照射处方剂量。通常通过使用多叶准直器和增加射线束的数量，使放射射线符合肿瘤的形状，可以获得更好的剂量分布，造成在照射体积与周围正常大脑结构之间的更高的绝对剂量上的差异。多叶准直器还可以用来改变射线束的形状，动态调节辐射强度，这被称为调强放射治疗(IMRT)。对于接受分割立体定向放射治疗（FSRT）的患者，通常使用报道的重新摆位精度在1-2毫米的更为精确的面罩系统，可以获得更好的固定效果。在放射治疗照射方面的改进包括使用治疗室内的正交X射线(ExacTrac®)和锥形束CT (CBCT)室内成像系统，能够校正平移和旋转摆位精度误差< 0.5-1 mm，提高病人的再摆位精度。
粒子放射治疗也被成功应用于垂体腺瘤的治疗。与三维适形放射治疗和IMRT相比，质子照射的物理性质可以提供较好的剂量适形，从而提供对正常组织的可能更好的保护，特别是超出主要目标（particularly beyond the principal target）。几个研究系列报道垂体腺瘤患者接受质子放射的局部控制率高，毒性相对较低。目前，质子治疗垂体肿瘤在疗效和长期毒性反应方面超过光子治疗的潜在优势仍有待证明。
立体定向放射外科治疗
垂体腺瘤的立体定向放射外科（SRS）治疗，通常是单次分割的立体定向放射外科（SRS）治疗，少数情况下，为2 -5次分割的多次分割立体定向放射外科（SRS）治疗。最常见的放射外科手术技术包括使用伽玛刀(GK)、射波刀(CK)或改进的直线加速器(LINAC)。
伽玛刀（GK）采用一批192个钴源，排列在准直器头盔系统中，集中在一个中心点。8个不同的扇区中，每个包含24个钴-60源可以通过3个等中心直径不同的4毫米、8毫米、16毫米的准直器生成射线束。对于像大多数大型垂体腺瘤这样的大型非球形肿瘤，结合准直器的数量、位置和孔径，可以达到最佳的适形性。病人被固定在一个固定的框架内，辐射剂量通常是在一个疗程内，按照处方剂量以50%的等剂量线，实现快速剂量下降。使用最新的Icon伽玛刀(GK)设备，患者可以固定在一个热塑性面罩内和照射的总剂量与分割立体定向放射外科）（SRS）的相同。
(加利福尼亚州Sunnyvale市Accuray公司生产的)射波刀是一种相对较新的无框立体定向放射外科（SRS）技术，属于安装在带有图像引导的机器人系统的机械臂上的移动的直线加速器。病人被固定在一个热塑性面罩内和照射剂量可以分一次或几次分割进行照射，靶区精度为0.5-1毫米，与使用基于框架的SRS的类似。
直线加速器(LINAC)经常用于实施SRS治疗。剂量准确地通过使用多叶准直器形成的多个固定的射野或弧塑形，叶宽（leaf width）介于2.5毫米和5毫米。剂量适形性可以通过使用射线调强(IMRS)或体积调强旋转放射治疗(VMAT)来改善。病人通常固定在高精度的无框架系统中，报告的精度为1-2毫米；然而，实现病人重新摆位的亚毫米精度，是通过使用机载ExacTrac成像系统和锥形束CT(CBCT)。
总的来说，尽管伽玛刀(GK)、射波刀（CK）和直线加速器(LINAC)在技术上存在差异，但一种技术由于另一种技术的临床优势仍然属于未知。无论使用何种技术，包括强制性的所有治疗方面的健全的质量保证计划，可以确保SRS治疗的准确性和病人的安全性。
分割放射治疗的风险/效益比
大型研究系列评估垂体腺瘤常规放疗的远期疗效，显示在10 年和20年的局部控制率分别为80% -94%和75% - 90%，分泌性和无功能性垂体腺瘤，结果是相似的(表1)。对于肢端肥大症患者，大约40%-60%的患者在治疗后5-10年GH/IGF-1达到正常化水平，而在2到5年内，GH和IGF-1由放射治疗前水平分别下降50%；这意味着对于治疗前IGF-1水平升高至正常值上限的2-2.5倍的患者，预计5年以内，能更快达到疾病的生化控制，而IGF-1水平为正常值上限的3-4倍时，可能需要10年或更长时间才能实现对疾病的生化控制。对于持续性库欣病患者，50-80%的患者达到皮质醇超量的正常化，其中大部分患者放射治疗后3年内达到疾病的生化控制。常规的放射治疗通常针对多巴胺激动剂药物治疗耐药的泌乳素瘤；几项回顾性系列报道其对泌乳素瘤患者的疗效显示，大约三分之一的患者在5-10年后高泌乳素血症恢复正常。
对垂体腺瘤患者的常规放疗有潜在迟发并发症的风险。放射治疗(RT）最常见报道的迟发毒性反应是垂体功能低下，可由对垂体腺或下丘脑-垂体柄异常垂体的直接作用所引起；有几项系列研究观察到30-50%的接受常规放射治疗（RT）剂量为45-50Gy，每次分割1.8-2Gy放射治疗的患者，治疗后5年，出现新的或加重的垂体激素水平下降，而且比例可能会随着治疗时间的延长而增加。报告的放射诱发的视神经损伤病变导致的视力障碍发生率为0-6%(表1)。风险与总剂量、每次分割剂量和已有的视力障碍相关；总剂量为45Gy，每日剂量为1.8Gy，报告的视神经病变发病率为小于2%。
很少有回顾性研究报道脑血管意外的发生率增加和脑血管死亡率过高。Brada等发现,在334例患者使用常规放射治疗垂体腺瘤，脑血管意外增加了4倍，类似的风险增加已被其他人报告。另一个潜在的放射治疗(RT)的并发症是继发放射诱发的脑肿瘤。在1962年至1994年期间，在皇家马斯登医院接受常规放射治疗的426例垂体腺瘤患者的队列中，治疗后10年和20年发生继发脑肿瘤的累积风险分别为2%和2.4%。对大的脑容量或海马照射相对高的放射剂量，被认为与神经认知衰退有关。对垂体肿瘤患者小的体积的照射、手术、和肿瘤本身对神经认知功能的影响，以及生存质量仍有待进一步明确。
最近一系列的分割立体定向放射治疗(FSRT)的报道与常规放射治疗右相似的疗效和更低的毒性反应(表2)。据报道，10 - 40%的患者在5年时出现垂体功能低下，而在接受1-8次分割，放射治疗剂量小于50.4Gy的患者中，视神经损伤病变的发生率不到3%。其他并发症很少发生，包括神经障碍、神经认知和脑血管并发症。总的来说,已发表的数据表明，与传统的技术相比，使用现代放射技术有较低的长期毒性反应的发生率；不过，需要至少15-20年的随访时间的大型研究系列来确认这些结果。
综上所述，“现代”分割放射治疗对手术或药物治疗失败的任何大小的垂体腺瘤患者是一种有效的治疗方法。即使报道的长期并发症的发生率低于常规放疗，需要仔细评估治疗的风险/效益比。首先，虽然减少了发生新的垂体缺乏症，但并没有消除，这仍然是一个严重的临床问题，因为垂体功能低下与生存质量下降和主要是由于心血管和脑血管疾病导致的死亡率增加相关。此外，由于低性腺激素性功能低下导致的生育能力减退是年轻受试者的严重临床症状。最后，发生继发肿瘤的风险可能随着时间的推移而增加；这意味着，在临床实践中，对年轻病人进行放射治疗(RT)应该总是经过仔细考虑。
立体定向放射外科（SRS）治疗的风险/收益比
立体定向放射外科（SRS）治疗无功能腺瘤的疗效已在几项回顾性研究的文献中报道，5年的肿瘤控制中位数为90-100%。所选择的大型研究系列如表3所示。在一个大型回顾性多中心研究中，Sheehan等观察到接受12-20Gy治疗的患者相比接受> 20Gy剂量治疗的患者的肿瘤控制率存在显著差异相反，边缘剂量小于12Gy与较差的控制率相关。在临床实践中，13-14Gy的剂量即足以达到长期控制肿瘤的目的，且有可接受的长期神经毒性反应。在预测SRS治疗后局部控制的因素中，伴有鞍上/鞍旁扩展的大型侵袭性肿瘤与较差的局部控制相关。不过，大多数研究系列报告使用的是伽玛刀放射外科（GK SRS），但使用直线加速器(LINAC)或射波刀（CK）已观察到相似的疗效和毒性反应。
几个回顾性研究系列报道SRS治疗分泌GH腺瘤的疗效(表4)。使用16-25Gy的SRS剂量，在90-100%的患者中观察到肿瘤得到了控制，范围在30%至80%的患者的GH/IGF-1高分泌呈不同程度的正常化，视所采用的随访时间及定义疾病的“治愈”标准而定。疾病的生化控制根据“严格的标准”(OGTT下葡萄糖抑制的血浆GH水平和正常年龄校正后的IGF-1值)进行定义。在大多数已发表的研究中，5年的激素正常化率超过40%。在少数几个研究系列中，提到SRS治疗后相较分割放射治疗RT后，血清GH浓度下降较快，最近的报告显示，疾病的生化缓解与常规放射治疗（RT）后的报告相似，取决于治疗前GH和/或IGF-1水平。
在库欣病患者中，已有报道45-55%的患者使用18-28Gy的剂量在接受SRS治疗5年后的 疾病生化指标缓解程度，24小时尿游离皮质醇和血浆皮质醇水平的正常化，(表1)。值得注意的是，在一些系列报道中，初次缓解后的复发率高达20%，表明达到正常激素水平的患者也必须强制进行仔细的随访。
对于泌乳素瘤患者，SRS治疗通常只用于耐药的腺瘤。很少有回顾性的研究系列报道16 -30Gy的不同的SRS剂量后的临床结果，，5年后肿瘤控制率和泌乳素水平正常化率分别为85%- 95%和40-50(表6)。
根据现有发表的系列研究的文章，SRS治疗后严重并发症的总体发生率很低。至于一系列的分割放射治疗，报道的最常见的并发症是发生垂体功能减退，伴有5年新发或加重的垂体缺乏的发生率为10%-40%(表3-6)。先前存在的垂体前叶缺乏，较大的肿瘤体积、垂体腺体及垂体柄受照剂量高于15Gy与垂体功能低下的发生率显著增加相关。其他毒副反应，包括放射性视神经病变和其他颅神经功能障碍，很少有报道。当视觉通路受照剂量低于8-10时，报道的放射性视神经损伤病变的发生率低于3%，尽管剂量高于12Gy时，风险会显著增加。低于7%的患者报告有其他颅神经(第三、第四和第六对颅神经)的功能障碍。SRS治疗后发生继发肿瘤和心血管并发症的风险似乎明显低于常规放射治疗；然而大多数已发表的研究系列的相对较短的随访时间(< 10年)无法得出关于上述并发症的相对危险度任何确定性的结论。
很少有研究报道2-5次分割SRS治疗紧贴视神经和视交叉的垂体肿瘤的有效性和安全性。Iwata等报道使用射波刀(CK)3次分割21Gy或5次分割25Gy的剂量治疗100例无功能性垂体腺瘤患者的3年局部控制率为98%，包括视觉障碍和垂体功能低下的各自的长期毒性反应的发生率为5%。也有报道在其他几个使用类似的剂量和分割次数的系列研究中，肿瘤控制率相似和视神经损伤病变的发生率低)。虽然这些数据表明，多次分割的SRS治疗可能对于不适合单次分割的靠近视神经通路的相对较大的肿瘤是一种有效的治疗方法，需要随访时间较长的大型系列研究，以确认分割方法相对于其他照射技术的有效性和安全性。
小结
放射治疗(RT)仍然是残留或进展的垂体腺瘤一种有效的治疗方式，能极好地长期控制肿瘤。与旧的传统技术相比，使用现代辐射技术可以降低周围正常大脑结构的受照辐射剂量，从而可能转化为减少放射诱导的迟发并发症。然而，尽量减少对正常脑组织的辐射剂量，并不能消除发生迟发性并发症的风险，因此对垂体腺瘤进行放射治疗的决定应始终基于仔细的评估治疗的风险/获益比。在目前的临床实践中，治疗无功能性腺瘤的单次放射外科剂量为13-14 Gy，功能性腺瘤的16-22 Gy，足以达到对受照肿瘤的肿瘤生长和生化指标的控制，而更高的剂量并不会带来更好的临床结果。最常见的并发症是以需要终生激素替代治疗的、与心血管疾病死亡率过高和生存质量下降有关的垂体功能低下。其他并发症，包括视神经病变和其他颅神经功能障碍风险，发生在少于5%的受照肿瘤中。尽管与传统的放射治疗技术相比，新技术的长期毒性反应的风险较低，其潜在的优势和治疗风险，需要由包括内分泌科医生，神经外科医生，放射肿瘤科医生，内科肿瘤科医生，神经放射科医生和神经病理科医生的，经验丰富的多学科团队仔细评估。在目前的临床实践中，放射治疗不是手术或药物治疗的替代品，而是应该针对进展性垂体腺瘤或在未完全切除后有再生长的高风险的对药物治疗没有反应或产生耐药性的患者。
分割放射治疗（RT）和放射外科（SRS）治疗均可达到类似的长期肿瘤控制和激素分泌超量的正常化。目前还没有数据支持某项技术在肿瘤控制和快速生化控制方面的优势优于其他技术。应根据肿瘤的大小和部位选择放射技术。使用常规分割治疗的类似剂量，较大的单次照射剂量对正常大脑结构具有更高的毒性反应风险。视交叉单次受照剂量超过8-10Gy，SRS治疗后的放射性视神经损伤病变的风险明显增加；这意味着SRS治疗通常针对没有贴住视觉通路的小于3厘米大小的垂体腺瘤，以保持剂量低于8 - 10 Gy。
对于不适合单次分割SRS治疗的患者，很少有回顾性研究提示3-5次分割的SRS治疗，是比单次分数SRS治疗更安全的替代；然而,与其他立体定向技术相比，SRS分割方法的优势需要更多的证据。对于这类患者，应推荐使用45-50.4Gy的现代分割放射技术，25-28次每日分割，因为对肿瘤照射的总剂量在正常脑结构的耐受范围内。
关于垂体腺瘤放射治疗后早期和延迟的临床结果，目前没有明确的证据表明治疗的时机可以影响在风险和获益之间的平衡。几项回顾性研究显示，与在复发或进展时接受治疗的患者相比，术后即刻放疗的患者在肿瘤控制和毒性反应方面无明显差异。相反，系列研究报道的SRS治疗后的临床结果显示，术后早期治疗可未肿瘤残留患者提供最佳治疗方案，预防与肿瘤生长相关的神经功能障碍的发生和降低长期毒性反应风险。根据现有文献，对小的无症状的术后残留肿瘤的患者推迟放疗可能是一种合理的治疗方法。相比之下,对于根据如有丝分裂计数、Ki-67指数等临床指标以及其他临床参数如肿瘤侵袭性所定义的高增殖潜能的
“高风险”肿瘤患者，应推荐术后立即放疗。
放射肿瘤学各个领域的研究都在继续，以开发更有效和更少毒性反应的治疗。关于垂体腺瘤的放射治疗，临床研究需要更好地了解垂体腺体和垂体柄受照放射剂量与发生垂体激素缺乏之间的关系，以及确定最佳剂量和分割次数以治疗不同类型的垂体腺瘤进行分型，并识别分子标志物以预测更好的无论是局部控制或激素分泌超量正常化定位肿瘤反应。这将有助于提高垂体肿瘤患者放射治疗的风险/效益比。
