《Int J Radiat Oncol Biol Phys》杂志 2024 年4月 17日在线发表美国Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons and NewYork-Presbyterian,的Matthew Gallitto , Geoffrey Sedor , Albert Lee ,等撰写的《立体定向放射外科治疗复发的WHO 2级和3级脑膜瘤:一项多中心研究(STORM)。Salvage Stereotactic Radiosurgery for Recurrent WHO Grade 2 and 3 Meningiomas: A Multicenter Study (STORM)》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.04.016. ）。
目的:
尚不清楚立体定向放射外科(SRS)在2级和3级脑膜瘤治疗中的作用。不幸的是，其局部复发率很高，而且缺乏治疗复发性疾病的指南。为了解决这一知识差距，我们进行了STORM，一项多中心回顾性队列研究，研究对象是复发性2级和3级脑膜瘤患者接受初始主要的（primary）SRS治疗。
脑膜瘤是中枢神经系统(CNS)最常见的肿瘤，约占所有病例的40.8%，占非恶性中枢神经系统肿瘤的56.2%。大约80%的患者为良性组织学，符合世界卫生组织(WHO)的分类1级，而近20%的患者表现出恶性肿瘤加重的迹象，符合2级或3级脑膜瘤。WHO 2级脑膜瘤的预后比1级更差，脑侵袭性脑膜瘤通常与复发风险增加相关;3级脑膜瘤被认为是恶性的。
2009年，放射治疗肿瘤学组(RTOG)开展了一项非随机II期临床试验，根据2007年WHO分级、切除程度和复发情况，将患者分为3个风险组中的1个。7例低风险脑膜瘤患者(新诊断的WHO 1级状态-在次全切除(STR)或大体全切除(GTR)后)在手术和无辅助治疗的情况下具有良好的PFS和OS。中等风险患者(新诊断的WHO 2级GTR或任何切除程度的复发的1级)在辅助环境中接受常规分次放射治疗(RT)，剂量为54(Gy)，分30次。在该队列中，3年PFS为93.8%，3年OS为96%，验证了该患者群体术后RT的基本原理。
在高风险队列中(任何切除程度的新发/复发WHO 3级，任何切除程度的复发WHO 2级，或新发WHO 2级伴有STR)，患者接受术后常规分次放疗至30次60 Gy的较高剂量。不幸的是，结果较差，3年PFS和OS分别为59.2%和78.6%。虽然这支持了这些患者术后RT的必要性，但仍需要进一步改善该队列的中等结果。此外，在RTOG 0539的高风险患者的事后分析中，复发的WHO 2级脑膜瘤比WHO 3级脑膜瘤的3年PFS更差(分别为45.0%和64.7%)。5年时，WHO 2级脑膜瘤复发患者的PFS仅为30%。这些结果不仅强调了2级和3级疾病的进袭性，而且还强调了局部控制的困难，特别是在复发的情况下。
尽管立体定向放射外科手术(SRS)的应用越来越广泛，但其应用仍主要局限于较小的良性脑膜瘤，其边缘贴近重要功能区的脑结构。此外，大多数支持SRS用于脑膜瘤的数据都是在先期背景下。最近一项针对WHO 2级和3级疾病接受SRS治疗的患者的多中心回顾性研究报告了在原发性、辅助性和补救性环境中接受SRS治疗的患者的结果。然而，接受补救性治疗的患者的数据粒度有限;他们是否做过手术，是否接受过放疗，是否有过复发。因此，SRS在复发情况下的肿瘤学结果是缺乏的，关于如何处理首次复发的建议也没有明确定义。
为了试图解决其中的一些局限性，我们提出了STORM，这是一项最大的多中心回顾性队列研究，研究对象是在首次复发时接受补就性SRS治疗的WHO 2级和3级脑膜瘤患者，以更好地评估和量化该患者群体的结果，并指导管理讨论。
方法和材料:
回顾性收集来自美国8个学术中心的2级和3级脑膜瘤患者首次复发时接受SRS治疗的数据。在初次诊断时有多个病变或在首次复发时有两个以上病变的患者被排除在本分析之外。在诊断、首次复发和第二次复发时提取患者人口统计资料和治疗参数。肿瘤学结果包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)以及毒性结果在患者水平上进行了报告。
本研究经伦理研究委员会(IRB)批准进行，IRB作为协调中心;IRB批准的针对每个机构的附加方案涵盖了这些研究活动。
收集每位患者的基线患者人口学变量，包括年龄、性别、Karnofsky Performance Status (KPS)，以及初诊时的WHO分级和切除/辅助放疗的范围。在首次复发时，包括SRS剂量/分割和治疗体积/治疗病灶数目在内的治疗相关参数被纳入。SRS治疗的定义是根据机构政策，使用伽玛刀或直线加速器(LINAC)为基础的输送技术，最多有5次分割。
纳入/排除标准:
纳入18岁及以上的患者。患者需要在接受先期治疗(手术、外放射治疗或两者结合)后首次脑膜瘤复发的影像学证据。排除所有辅助SRS治疗病例。在第一次复发时，患者必须对1或2个疾病部位进行补救性SRS治疗。剂量的选择由治疗神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家自行决定。值得注意的是，我们将辅助RT定义为在手术6个月内进行，无论手术切除程度如何，除非在6个月内有影像学证据表明疾病进展;否则，这种治疗被认为是补救性的。如果患者在前期病理确诊为WHO 2级或3级脑膜瘤，则不需要病理证实复发。如果患者前期患有WHO 1级疾病或在初始诊断时没有病理，则在补救性SRS之前首次复发时需要WHO 2级或3级疾病的病理证实。WHO1级疾病、初次诊断时有一个以上病变或首次复发时有两个以上病变的患者被排除在外。有记录的与脑膜瘤发展风险增加相关的遗传综合征(即神经纤维瘤病2型)的患者也被排除在本研究之外。
研究终点:
本研究的主要终点是PFS和OS。使用不良事件通用术语标准(CTCAE)作为每个患者的次要终点报告与辐射相关的毒性结果，包括放射性坏死、视神经病变、认知能力下降和新发作，并由治疗医师记录。疾病进展和放射性坏死是根据机构委员会认证的神经放射影像学家解释的放射成像报告来定义的。
结果:
从2000年至2022年，108例患者被确定(94%为2级，6.0%为3级)，106例患者(98%)接受了术前手术切除(60%为全切除)，18%接受了辅助放疗(RT)。到首次进展的中位时间为2.5年(IQR 1.34-4.30)。在首次复发时，患者接受单次或分次SRS治疗，中位边缘剂量为16 Gy，最多可治疗两个病灶(87%接受单次SRS治疗)。SRS治疗后的中位随访时间为2.6年。SRS治疗后1年、2年和3年的PFS分别为90%、75%和57%。1年、2年和3年OS分别为97%、94%和92%。在多变量分析中，3级疾病(HR 6.80;95% CI 1.61-28.6)，男性(HR 3.48;95% CI 1.47-8.26)，先前接受过RT (HR 2.69;95% CI 1.23-5.86)与较差的PFS相关。SRS治疗剂量和肿瘤体积与进展无关。治疗耐受性良好，2+级放射性坏死发生率为3.0%。
讨论：
目前，我们报道了通过补救性SRS治疗复发性2级和3级脑膜瘤的最大队列患者。在我们的分析中，重要的是要强调患者的选择性，因为这些患者中的大多数在初始诊断时没有接受辅助RT(18%接受辅助RT)。因此，考虑到这种遗传选择偏见，可能会有更多惰性肿瘤生物学的影响。无论如何，在我们的108例患者分析中，与之前的回顾性研究和前瞻性II期数据相比，我们看到了SRS治疗有利的局部控制率。在RTOG 0539中复发2级疾病的高危患者的亚组分析中，在6周的时间内接受分割术后放疗的患者中，3年和5年的PFS分别为45.0%和30.0%。在我们的分析中，2年和3年的PFS分别为75%和57%，这表明SRS可能是这些患者更可行，甚至有效的治疗方式，承认交叉研究比较的局限性，特别是在我们的异质性，选择患者样本和回顾性研究设计的背景下。此外，补救性SRS的毒性谱似乎是有利的。SRS还可以限制对上覆软组织的剂量;在一生中需要多次手术的人群中，这可以减少与伤口相关并发症的风险。值得注意的是，21名患者(19.4%)在最初的先期治疗(辅助或最终治疗)时接受了分割外放疗后接受了SRS治疗。在单变量和多变量分析中，再次放疗的肿瘤似乎与较差的预后相关。这可能表明存在一个放射抵抗的肿瘤亚群，尽管选择偏倚的因素不能被忽视。重要的是，在经历2+级放射性坏死的3例患者中，只有1例接受过先前的放射治疗，这强调了在该患者队列中再次放射治疗的潜在安全性。
毫不奇怪，在单变量和多变量分析中，3级疾病与SRS治疗后的复发独立相关，突出了该疾病的进袭性。虽然在单变量分析中，增加放射外科治疗中位边缘剂量与恶化的进展相关，但在多变量分析中，最大点剂量没有这种关联，而且这种影响在多变量分析中消失了。关于WHO2级和3级脑膜瘤的SRS剂量反应的数据有限，尽管最近对接受剂量递增的分割外放射治疗(<66 Gy vs >66Gy)的患者进行的一项回顾性研究表明，剂量递增对局部区域失败具有保护作用。在同一项研究中，多次既往切除与较差的预后相关，再次表明复发性疾病可能具有更强的进袭性，
基于Linac的SRS治疗高级别脑膜瘤的回顾性研究表明，边缘剂量<20 Gy的患者比在20 Gy时治疗的患者有更高的局部区域失败。进一步的前瞻性研究以及对2级和3级疾病的剂量增加或边缘外扩的额外调查是必要的，特别是在复发的情况下，65%的后续失败发生在治疗病变2厘米内。不幸的是，我们的数据集没有粒度来确定这些复发是在野内还是边缘失效，尽管我们正在对该队列进行更全面的失效分析模式，以回答这个问题并确定边缘外扩的潜在作用。根据我们的队列，目前我们没有看到剂量增加与更有利的结果相关。来自Experimental Therapeutics Clinical Trials Network (ETCTN) 10186的中期毒性数据显示，使用分割SRS再程照射与免疫疗法联合治疗复发性2级和3级脑膜瘤的结果令人鼓舞，我们热切期待有关潜在联合治疗策略的临床疗效数据。
现有文献报道SRS治疗2级和3级脑膜瘤的肿瘤预后仍然有限，但与常规分割RT一样，SRS治疗后，野内、边缘和远处颅内进展并不罕见。考虑到这些研究的回顾性和临床情况的异质性(包括SRS是否作为术后、原发性或补救性治疗)，在解释支持SRS治疗高级别脑膜瘤疗效的现有数据方面仍然存在明显的局限性。虽然2级和3级脑膜瘤有很高的复发可能性，但不幸的是，在第一次复发时的治疗还没有得到很好的研究。
本研究的大型多机构性质使我们能够缩小纳入标准，纳入更均匀的患者群体，以最大限度地提高临床意义。我们在几个学术机构的特定纳入/排除标准使我们能够专门研究复发性2级和3级疾病的补救性SRS;鉴于这些肿瘤学结果，在缺乏前瞻性数据的情况下，补救性SRS似乎是合理的，并表明未来需要一项前瞻性研究来评估分割RT与SRS在复发2级和3级脑膜瘤补救性治疗中的作用。
我们的研究有几个特定的局限性。首先，没有中心病理检查，根据诊断年份进行WHO分级，没有重新审查。其次，最近的遗传学和表观遗传学研究表明，与WHO单独评分相比，对临床行为的预测更优越。由于这些数据无法获得，因此尚不清楚这些分子特征在多大程度上可以预测对补救性SRS治疗的反应。第三，由于本研究为多中心回顾性研究，我们无法提供任何复发的标准定义，这是由各个治疗机构根据临床文献确定的。第四，我们排除了初诊时有多个病变或首次复发时有两个以上病变的患者，这代表了一个选择的患者群体，可能不适用于所有复发的2级和3级脑膜瘤患者。最后，我们的数据提供了关于第一次补救性SRS的见解，这些结果不一定适用于第二次或第三次补救性治疗，因为回顾性研究表明，与第三次或更多次复发时相比，在第一次或第二次复发时接受补救性RT (SRS或传统分割RT)的患者有更好的PFS。
结论:
这是评估复发2级和3级脑膜瘤的补救性SRS治疗的最大的多中心研究。在这个选择的主要是2级脑膜瘤的患者队列中，这些患者有可能更有利的延迟自然病史，局部首次复发适合补救性SRS治疗，局部控制率和毒性特征是有利的，需要进一步的前瞻性验证。
据我们所知，STORM是针对首次复发时接受补救性SRS治疗的WHO 2级和3级脑膜瘤患者的最大的多中心回顾性队列研究。在美国8个学术机构共108例符合条件的患者中，我们报告了在这些患者中补救性SRS治疗的可行性和安全性。在2级和3级脑膜瘤患者中，复发并不罕见，管理决策没有很好地建立或基于证据。在我们选择的主要为WHO 2级脑膜瘤患者的有利队列中，其中大多数患者在初始诊断时未被选择进行先期辅助RT，并且在诊断后延迟复发超过2年，并且是局部的，适合SRS治疗，这种治疗方法似乎产生了合理的结果和低毒性率。
本研究的结果为在这种复发情况下使用补救性SRS治疗提供了支持，尽管适当选择这些具有有效分子/成像生物标志物的更有利的患者可能是未来研究的一个领域。
最后，当考虑到术后局部控制率优于分割放疗时，这些结果是假设产生的，也可能为进一步前瞻性研究SRS与分割放疗在治疗中高风险复发脑膜瘤中的作用奠定基础。
