《Neurooncology Advances》杂志 2020年 3月10日在线发表挪威Skeie BS, Enger PØ, Knisely J,等撰写的《评估脑转移瘤立体定向放射外科治疗后假性进展与复发的简单评分:Bergen标准。A simple score to estimate the likelihood of pseudoprogression vs. recurrence following stereotactic radiosurgery for brain metastases: The Bergen Criteria.》（ doi: 10.1093/noajnl/vdaa026.）。

【背景】

对接受立体定向放射外科(SRS)治疗的脑转移瘤（BM）患者进行随访的一个主要挑战是区分假性进展(PP)和肿瘤复发(TR)。这项研究的目的旨在建立一个临床风险评估评分。

在对使用立体定向放射外科(SRS)治疗的脑转移瘤(BM)患者的管理中，一个主要的挑战是区分放射性坏死或假性进展(PP)和肿瘤复发(TR)，它们的治疗和预后不同(图1A)。TR是由于SRS失败，需要进一步处理。另一方面，PP是由于辐射引起的血脑屏障损伤和炎症细胞涌入而导致SRS治疗成功的标志。这些变化导致类似肿瘤复发（TR）的MRI上 T1增加强化，但会自行消退而不会改变治疗。随访期间的模棱两可不明确的MRI变化通常通过进行额外的早期MRI随访来处理，以观察变化是否稳定或消退，以及/或增加额外的成像技术，试图区分两者。MRI灌注可显示TR瘤内的高灌注，正电子发射断层摄影(PET)可分别显示TR相较PP摄取更多的葡萄糖或氨基酸，但仍难以鉴别。在某些情况下，病灶的活检或切除可以提供明确的诊断，但涉及到外科手术的风险。此外，等待和观望的策略可能导致延迟治疗的情况下，而立即治疗可能是不必要的，如果病灶重新照射甚至是有害的。

有充分的证据表明，如果BM较小，对辐射敏感，以前照射过，用最佳剂量治疗，SRS成功的机会较高。因此，我们想调查在临床环境中使用容易获得的基线肿瘤和治疗相关数据是否能够预测PP和TR(当MRI随访显示增加的强化时)的可能性，以及这些数据是否可以整合到临床风险评估评分中。为了实现这一点，我们调查了SRS治疗中各种基线特征的预测值，以评估PP和TR的可能性。

【意义】

脑转移瘤患者接受立体定向放射外科治疗后，随访的一个关键任务是区分假性进展(PP)和复发（TR），因为两者的治疗和预后不同。近1/3的BM经SRS治疗后在标准磁共振成像上显示增加的对比强化；或者由于成功的SRS而暂时存在，或者由于失败的SRS而逐步进展。以前的研究集中在精密的成像技术上，以区分辐射引起的变化和复发的肿瘤。本研究是第一个通过评估临床资料来预测发生假性进展（PP）和肿瘤复发（TR）风险的研究。SRS成功的已知预测因素(小体积、组织学放射敏感性、既往的放射治疗史和最佳剂量测量)直观地预测PP与复发的风险。基于这4个预测因子的存在或不存在，建立了Bergen标准。它估计了高精确度的PP和复发可能性，是用户友好的和成本免费的。进一步验证Bergen标准是必要的。

●治疗数据预测SRS治疗后假性进展和复发的风险。

●Bergen标准有力地评估了假性进展和复发的风险。

【方法】

对97例连续使用SRS治疗的348例BM患者中的87例进行随访图像分析。其中，48例(53.9%)患者的100处(28.7%)BM对TR(53%， 15%)或PP(47%， 14%)有反应。分析两组之间的差异，并用于制定风险评估评分(Bergen 标准)。

在对伽玛刀治疗(GKS)BM的前瞻性研究评估生活质量变化中，肿瘤体积变化是次要终点。 在Haukeland大学医院于对2009年至2011年间使用Perfexion伽玛刀治疗的97例连续的患者的406处 BM的 治疗和随访的MRI进行前瞻性地收集和分析。225处BM首先接受SRS治疗(iSRS)， 160处BM因为远程失效在后续接受GKS (sSRS)，而21处BM在iSRS之后由于局失效(LF)接受再次治疗。

在本研究中，我们纳入了所有假性进展(47例)和复发(53例)的BM，图1B。获得地区医学研究伦理委员会(REK, 2010/801)的伦理学批准，并获得所有患者的书面知情同意。

SRS治疗:治疗不同大小的转移瘤的剂量

BM使用20-25 Gy的处方剂量治疗(n = 340)，如果既往有放疗史、肿瘤总体积大(>10-15 cm³)和/或接近关键结构，处方剂量为16-18Gy(n = 50)。16 处(4%)的BM处方剂量为15 Gy，由于之间接受过SRS治疗 (n = 9),之前全脑放疗(WBRT) (n = 3),大的肿瘤体积(n = 2),或肿瘤位置(n = 2)。

SRS治疗BM的随访时间表和体积测量

伽玛刀治疗时、和在1和3个月的随访期间,使用GammaPlan软件测量MRI T1-对比增强成像(MRI-T1-C)上的脑转移瘤体积。然后GKS治疗后每三个月直到2019年9月30日或死亡。97例患者中有87例(89.7%)(91例患者中95.6%在SRS治疗后1个月第一次MRI检查时仍存活)，406处BM中有348处(85.7%)有随访图像。到2019年9月，仍有两例患者(2.1%)存活。

肿瘤反应的体积——定义假性进展（PP）和肿瘤复发（TR）

从 SRS治疗至局部失效（LD）导致要新的治疗(手术、WBRT、或再次SRS[re-SRS])或直到最后随访/死亡，随着时间的推移MRI-T1-对比强化上的体积变化是被用来定义假性进展（PP）与肿瘤复发（TR）的。

因局部失效（local failures）而需第二疗程的SRS治疗作为单独的病变进行评估，且从再次SRS（re-SRS）治疗起的体积变化都被记录下来。

所有BM后续有4种主要反应模式之一的表现:持续体积缩小(n = 238, 68%),暂时体积增加，被定义为假性进展（PP） (n = 47，14%),延迟生长，被定义为肿瘤复发（TR） (n = 53,15%),或没有持续生长的反应(n = 10, 3%) (B.S.S. 等未发表的手稿)。只有2处(2%)BM在SRS经活检后被切除。图1C显示了87例患者(348处 BM)随访MRI的不同容积反应模式的分布。

我们纳入了87例患者中的48例(55.1%)，随访图像中至少有1处BM，或有假性进展(47处BM)和/或复发(53处BM)，图1D。因此，348处BM中有100处(28.7%)，其中86处接受了iSRS治疗，14例随后因TR导致再次SRS(re-SRS)治疗。

48例纳入患者的平均年龄为60岁(39-86岁)，22例(45.8%)为男性。

肿瘤亚型

主要肿瘤部位为肺癌(21例[43.8%])、黑色素瘤(7例[14.6%])、肾癌(5例[10.4%])、乳腺癌(4例[8.3%])、结直肠癌(CRC, n = 9例[18.8%])和未知(2例[4.2%])。

既往的全脑放疗和免疫治疗史

48例患者中有12例(25%)曾接受过WBRT的治疗。纳入的12例患者的30处(30%)BM既往接受过WBRT。在SRS期间，该队列中没有患者接受免疫检查点抑制剂治疗。

再次SRS治疗

48例接受iSRS的患者中有11例(22.9%)因同一BM的复发 (n = 14 BM)后续接受再次SRS治疗（re-SRS ）(n = 14 BM)。SRS后14例BM中有12例有假性进展，2例复发。其余37例(77.1%)患者的72处BM仅接受过iSRS治疗；12例患者至少有1处假性进展的 BM, 20例患者至少有1 处BM复发,5例患者有假性进展（PP）和肿瘤复发（TR）的混合。

Bergen标准

所有47处有假性进展(PP)反应的BM与53处有治疗复发（TR）反应的 BM作比较。基线肿瘤,和与治疗相关的特征发现与假性进展（PP）或TR相关，被用来设计一个估计PP与TR的可能性的风险评估分数(Bergen标准)。通过选择预测因子分解（predictive factor splits）来改进评分，以使实际应用最大化。

【结果】

PP比TR发生率高的相关因素有:

既往全脑放疗或SRS治疗史 (P =0 .001)、靶区覆盖率≧98% (P = 0.048)、BM体积≦2 cm³ (P = 0.054)、原发性肺癌相比其他癌症类型(P =0 .084)。根据这5个特征是否存在(0)或不存在(1)，建立Bergen标准。

总得分<2分与100%的 PP相关，2分与57%的 PP和43% 的TR相关，3分与57% TR和43% PP相关，>3分与84% TR和16% PP相关，P<0.001。

【讨论】

区分TR和PP是一个日常的临床挑战，最重要的是要避免不必要的治疗和延误治疗。在我们的材料中，超过50%的患者经历了至少一处BM的TR或PP，这与之前的研究相一致。可以认为PP是由于SRS的成功或“过度治疗”，而TR反映的是SRS治疗的失败。利用治疗数据是区分PP和TR的新方法。从我们的数据中，我们发现在区分PP和复发性BM时SRS有4个明显的基线特征。他们更经常地在既往接受过照射，在SRS中接受处方剂量的覆盖率明显较好，体积小，而且更多地源自原发性肺癌。利用这些信息，我们能够创建一个简单的评分，在大量患者中明确区分PP和TR。在我们的研究中，PP或TR得分小于2的BM，属于PP组。而得分超过3分的BM中，有84%可能属于TR组。

Bergen标准是基于病人病历中容易获得的肿瘤和治疗相关特征，不需要特殊训练或额外的高级成像技术。此外，Bergen标准完全基于成功的SRS的已知预测，因此是直观的。我们知道，当我们用不完全的靶区覆盖率治疗一个大的抗辐射性脑转移率时，成功的机会比用最佳靶区覆盖率治疗一个小的、先前被照射过的放射敏感性脑转移瘤的机会要低。

Bergen标准的工作原理如下。如果脑转移瘤≦2立方厘米、且源自肺癌，SRS治疗前接受过WBRT照射， MRI-T1-C对比强化上开始扩大,如果脑转移瘤被以处方剂量完全覆盖(Bergen标准得分0)，我们可以100%确定这是由于PP。同样的,如果SRS治疗时，一个脑转移瘤>2立方厘米，源自黑色素瘤，且既往未接受过照射，在SRS中如果脑转移瘤（BM）被没有完全覆盖SRS治疗后开始增大,我们可有84%的确信,脑转移瘤（BM）复发(Bergen标准分数5)。如果原发癌症是肾癌（CRC）、原发灶未知的或肺癌或SRS治疗6个月以上检测到对比强化,可能性可能会进一步估计为100%。但是这需要在一个更大的患者队列中加以确认。

Bergen标准可以将SRS治疗后的所有增大的BM分类为最有可能由于PP的或最有可能由于TR的。根据总的评分，TR的风险从0%到84%，PP的风险从16%到100%。如果更有可能是TR，在MRI-T1-C随访时，通过在开始治疗前的其他影像学检查如T1/T2失配来确认肿瘤的增大是否是PP或TR引起的，可能具有优势。如果肿瘤大小在增强的T1和T2加权MRI图像上具有可比性，这最有可能代表真实的肿瘤大小，因此为肿瘤复发（TR）。但是，如果在T2 -上脑转移瘤小于T1-对比系列,在T1和T2上的大小差异最有可能是由于肿瘤周围的正常的大脑血液循环的变化所致,因此反映为假性进展（PP）。MRI灌注和PET可能在减少血流量、,摄取葡萄糖或氨基酸方面有价值，增强对PP和TR的怀疑。先进的成像方法和活检评估肿瘤进展的时间或假性进展。然而, Bergen标准可以仅根据治疗相关因素来估计成功的几率，从而将SRS时的信息与MRI-T1-C后BM体积开始增加时的信息相结合，从而增加现有方法的价值。

假性进展（PP）被认为是良好的预后标志。(在我们的研究中90%的)PP通常是无症状的，症状通常对短期类固醇治疗有反应。在少数情况下，可能需要手术来缓解症状。然而，手术有并发症的固有风险，因此，如果怀疑PP，最好采取观望策略。我们建议使用Bergen标准来制定适当的随访时间间隔。如果经Bergen标准评分为2分的SRS治疗后MRI- T1 -C上的BM增大，患者可能会继续进行标准的3个月的随访，因为PP的可能性很高。相反，Bergen标准评分为3分的患者需要早期MRI随访或立即重新治疗。如果评分为2或3，可以对患者进行中期随访(6 - 8周)或给予灌注MRI或PET的额外成像。

放射是BM患者发生PP的主要原因。脑转移瘤要达到Bergen标准2分，就必须之前用SRS、WBRT或两者都照射过。仅在WBRT之后，就很少有关于PP的报道。当WBRT联合SRS治疗、单独使用或重复使用高剂量SRS治疗同一脑转移瘤时，PP似乎回出现。因此，肿瘤和正常脑的总累积剂量与PP的发展明显相关。在本研究中，如果脑转移瘤完全被不依赖剂量本身的处方剂量覆盖，PP发生的可能性就会增加。这意味着肿瘤边缘的最小剂量,而不是最大(或处方定)剂量,可能是最重要的成功的SRS治疗和剂量测定的因素，从而判断TR与PP的风险。对肿瘤辐射的损伤诱发炎症反应,似乎在PP的发展中发挥作用。在SRS治疗时越完整的靶区覆盖比率,辐射诱导的肿瘤细胞死亡越多，其抗肿瘤免疫反应也可能比靶区覆盖率较低时更强。

PP常见于接受免疫治疗的患者。值得注意的是，队列中用于推导Bergen标准的患者都未接受过免疫治疗。随着免疫治疗在各种恶性肿瘤中的广泛应用，PP和TR的百分比可能会有所不同，这取决于这些药物是否被用作全身治疗。回顾性研究表明,当SRS治疗期间或治疗之后免疫治疗给药，相比SRS治疗之前给药，免疫疗法结合SRS治疗的局部控制率和放射性坏死(RN)风险增加。最近的综述发现，在比较SRS联合免疫治疗和单独SRS时，局部控制（LC）率和放射性坏死（RN）的风险存在不确定的差异。然而，由于SRS联合检查点抑制剂的潜在协同效应，Bergen标准的预测价值需要在联合接受这两种治疗的队列中得到证实。

肿瘤大小是SRS治疗的主要限制。较小的BM对SRS响应较好，因此也比较大的BM更经常有PP的反应。然而，不同原发的BM代表不同的疾病。肺癌BM对SRS辐射敏感，反应良好，相对于其他原发肿瘤部位的BM，PP率较高。此外，肺癌患者有发生BM的高风险，因此会例行检查BM。因此，肺癌患者的BM在体积小的时候更容易被检测到，而在早期具有较强抗辐射能力的患者中，BM更容易被检测到。与没有发生TR、PP或两者同时发生的患者相比，观察到的明显更长的生存期表明Bergrn标准可能也适用于长期存活者。然而,正如97例患者中只有2 例有5年以上的总体生存（OS）,在目前的研究中,需要仔细审查长期的大型数据集的数据，以确定Bergen标准在长期随访的患者中是否和在短期随访组中的一样可靠。

【结论】

基于SRS治疗时的5个特征，Bergen 标准可以明显区分SRS治疗后的PP和TR。该评分对用户友好，并提供了一个有用的工具，以指导决定是否再次治疗或以适当的随访间隔观察。