《Acta Neurochir (Wien)》杂志. 2024年11月30日在线发表瑞典、丹麦的Alexander Gabri , Felicia Lindberg , Helena Kristiansson ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗复发或残留垂体腺瘤后的肿瘤长期控制：基于人群的队列研究。Long-term tumor control following gamma-knife radiosurgery of recurrent or residual pituitary adenomas: a population-based cohort study》（doi: 10.1007/s00701-024-06380-9.）。
背景：
垂体腺瘤（PAs）由于部分切除或术后复发，通常需要辅助伽玛刀放射外科（GKRS）治疗。本研究的目的是评估GKRS治疗此类病例的长期疗效。
垂体腺瘤（PAs）是起源于垂体前叶的良性肿瘤。尽管它们占所有颅内肿块的15%，但临床意义重大的PAs仅发生在大约每10万人中1人。对症状性PAs的主要治疗通常是手术切除，最常用的是经蝶窦技术。然而，26%的患者仅行部分切除。此外，即使在全切除（GTR）后，大约25%的患者在10年内肿瘤复发。对于PAs残留或复发的患者，伽玛刀放射外科（Gamma knife radiosurgery， GKRS）常被用作这种情况下可能的辅助治疗方法。
几项研究已经探讨了GKRS在治疗残余或复发性PAs中的有效性，报告在3.4至15年的随访期间（中位随访5.6年）无进展生存率（PFS）从53%到100%（表1）。然而，这些发现的临床相关性受到相对较短的随访时间的限制，使得我们对辅助GKRS对PAs的长期疗效的理解存在空白。
表1。GKRS治疗PAs后肿瘤控制的既往研究。
除此之外，这些病例中肿瘤持续生长的预测因素仍不清楚。虽然遗传标记可能解释了一部分患者的进展，但人口统计学、放射影像学和与治疗相关因素的影响仍不确定。文献表明，肿瘤大小超过5mL和处方边缘剂量（MPD）低于12 Gy可能与GKRS治疗后复发或进展的风险增加有关。然而，可用的数据很少，这一领域的知识差距一直存在。
综上所述，本研究的主要目的是评估术后复发或残留PAs的GKRS治疗后的长期PFS。次要目的包括确定GKRS治疗后肿瘤生长和放射副反应（AREs）发生率的预测因子。
方法：
以人群为基础的观察性队列研究，研究对象是1999年至2020年间因术后残留或复发性PAs而接受GKRS治疗的患者。我们评估了长期无进展生存期（PFS），确定了肿瘤生长的预测因素，并记录了放射副反应（AREs）。
研究设计和患者选择
这是一项在瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院神经外科进行的回顾性人群队列研究。我们纳入了1999-05-01至2020-06-30期间接受术后GKRS治疗的成年PAs患者。排除了随访数据不足或缺失的患者，以及由于难以获得全面随访数据而居住在斯德哥尔摩地区以外的患者。这些患者通常在当地医院接受术后护理和长期监测，因此难以获得本研究所需的一致和完整的医疗记录。伦理考虑，包括患者同意和遵守数据保护法规，进一步限制了我们纳入这些患者的能力。患者从Leksell Gammaplan®（Elekta Instruments Inc.）数据库中识别，所有接受GKRS治疗的患者均在该数据库中注册并保存治疗信息。使用TakeCare®健康记录软件（CompuGroup Medical Sweden AB, Farsta, Sweden）和Leksell Gammaplan®10.1.1 （Elekta Instruments Inc.）审查医疗记录、GKRS数据和成像数据。从患者病历中收集的数据包括：出生日期、性别、起始肿瘤手术日期、肿瘤类型、起始手术的根治性、首次GKRS日期、GKRS适应证、首次GKRS治疗时肿瘤体积、MPD、最后一次MRI随访日期、GKRS治疗后肿瘤生长日期（由神经放射学家评估的放射学生长）、AREs（基线状态等于首次GKRS的日期）、死亡日期和原因。该研究得到了瑞典伦理审查局（Dnr: 2017/1760-31/1）的批准，该机构放弃对知情同意的需要。
GKRS治疗及随访
在本研究队列中，GKRS的适应证是术后残留的PAs，或初始GTR后复发的PAs。在所有病例中，GKRS治疗的患者资格由多学科委员会确定。如果由于明显的肿块占位效应需要重新手术，如果对关键脑结构的估计辐射剂量被认为过高，或者观察等待是一个可行的管理选择，则通常不提供GKRS。
对于泌乳素瘤，多巴胺激动剂治疗通常在GKRS治疗前2周停止。手术后，监测血液弥乳素水平，并根据患者的激素反应决定重新开始用药，目的是避免在泌乳素水平保持稳定的情况下需要进一步的药物治疗。肢端肥大症患者在GKRS治疗前4周停用生长抑素类似物。治疗后，跟踪生长激素和胰岛素样生长因子1水平，根据患者的内分泌状况，仅在必要时恢复生长抑素治疗。
对于GKRS治疗，在局部麻醉下将立体定向框架固定在患者颅骨上。框架固定后，进行立体定向MRI以描绘靶标和邻近结构。根据MRI，制定治疗计划，GKRS作为单次治疗进行，目的是达到最高的精度，MPD为15 Gy或更高，对敏感结构不超过8 Gy（剂量覆盖率至少为99%）。GKRS治疗采用®C型（1999-2010）、Perfextion®型（2010-2018）和Icon®型（2018-2021）Leksell Gamma Knife。在出院前，患者在神经外科病房接受了两个小时的监护。随访由内分泌学家管理，他们持续跟踪患者，并在需要时将这些患者转介给眼科医生和神经科医生。放射学随访包括GKRS后1、2、5、8和10年的MRI，个体差异和延长随访由多学科肿瘤委员会在个案基础上确定。
统计分析
使用夏皮罗-威尔克斯检验评估连续数据的正态性，该检验显示所有连续变量与正态分布模式存在显著偏差（夏皮罗-威尔克斯检验p值< 0.05）。因此，连续数据以四分位数区间的中位数表示，分类数据以比例计数表示。Kaplan-Meier图用于说明PFS，并附有处于危险中的患者数量。采用Logistic回归分析确定GKRS后肿瘤生长的预测因素，解释变量包括年龄、治疗指征（参照残余肿瘤）、性别、肿瘤类型（参照无功能垂体腺瘤（NFPA））、肿瘤体积、MPD、手术与GKRS间隔时间。所有分析均使用统计软件R （R版本4.1.2）进行。p < 0.05为差异有统计学意义.
结果：
纳入147例患者，中位随访时间8.1年。GKRS治疗后，5年和10年PFS分别为86%和68%，中位PFS为18.7年。在回归分析中，生长激素细胞腺瘤的肿瘤进展风险显著降低（OR 0.11, p = 0.003）。垂体功能减退是最常见的ARE，影响32%的患者。
基线和治疗数据
在研究期间接受GKRS治疗PAs的333例患者中，有186例因居住在斯德哥尔摩地区以外、未接受初始手术切除或随访数据不充分而被排除在外（图1）。因此，147例患者被纳入研究。该队列的中位年龄为52岁（40-63岁），性别分布均衡，65例（44%）患有功能性垂体腺瘤（F-PAs）。
图1患者纳入过程。缩写：GKRS =伽玛刀放射外科
在纳入的患者中，82例（56%）接受了静止残余肿瘤的GKRS治疗，48例（33%）接受了连续影像学进展的残余肿瘤治疗，17例（12%）因初始GTR后肿瘤复发。中位MPD为22 Gy (20-25 Gy)，从指数手术到GKRS的中位时间为1.7年（0.8-4.7年）。中位放射学随访时间为8.1年（4.5-12年）（表2）。
表2。基线、治疗和结局数据.
结果
总共有38名患者（26%）在GKRS后出现肿瘤生长，中位进展时间为5.3年（2.3-8.0年）（表2）。5年PFS率为86% (95% CI: 80 - 92%)，而10年PFS为68% (95% CI: 58 - 78%)（图2）。中位PFS为18.7年，尽管此时只有6名患者仍在观察中。基于治疗适应症的PFS无显著差异（p = 0.840）， F-PA与nfpa无显著差异（p = 0.190）。
图2伽玛刀治疗后肿瘤生长的Kaplan Meier图，包括随时间的风险数和无进展生存时间的置信区间
在预测肿瘤生长的逻辑回归分析中，生长激素瘤与显著降低的生长风险相关（OR = 0.13, p = 0.008）。未发现肿瘤生长的其他预测因素（表3）。
表3。单变量logistic回归预测GKRS治疗后肿瘤生长。
垂体功能减退（完全或部分）是最常见的ARE，影响47例（32%），其次是视力缺陷9例（6.1%），其他颅神经麻痹7例（4.8%），治疗相关头痛4例（2.7%）。随访期间29例患者死亡。死亡原因为恶性PA （n = 3）、其他恶性肿瘤（n = 6）、呼吸或循环衰竭（n = 18）和创伤（n = 2）（表2）。
讨论
在这项基于人群的回顾性研究中，GKRS治疗术后残留或复发PAs与5年PFS为86%和10年PFS为68%相关，中位PFS为18.7年。生长激素腺瘤与肿瘤生长率显著降低相关，而GKRS适应证（残余静止、残余进展、肿瘤复发）不影响肿瘤控制。最常见的是垂体功能减退症，47例（32%）患者。该研究关于PFS的发现与当前文献一致，文献报道5年PFS为54-100%，10年PFS为53-100%。虽然本研究的PFS估计值落在这些公布区间的中间范围内，但与建议的平均值相比，其他与治疗相关的因素存在差异。38例患者（26%）经GKRS治疗后肿瘤进展或复发的时间达到文献建议的上限，中位时间为5.3年。此外，在我们的队列中，从初次治疗到GKRS的中位持续时间为1.7年，与参考文献中报道的不到1年的时间框架形成对比。这些差异很大程度上源于本研究采用的排除标准有限，没有患者随访时间的下限，并且纳入了所有入选并接受GKRS治疗的患者。因此，我们的研究队列代表了一个基于人群的样本。在整个研究期间采用一致的治疗方法，该研究为其PFS估计提供了支持，中位PFS为18.7年。然而，值得注意的是，由于该研究的回顾性性质以及随访超过10年的患者人数有限，估计存在固有的不确定性。与NFPA相比，现有的关于F-PAs的PFS的文献较少，因为大多数研究倾向于关注内分泌终点而不是放射终点，正如Albano等人的荟萃分析bbb所证明的那样。与NFPA相比，F - PA是否对GKRS表现出不同的敏感性仍然是一个有争议的话题。一些研究报告了更高的PFS率有利于F-PAs，而其他研究则提出了相反的建议。治疗方案的变化使这种复杂性进一步复杂化，通常采用更高的辐射剂量来治疗分泌性肿瘤，以实现内分泌控制。在我们研究的肿瘤进展或复发的潜在预测因素中，生长激素腺瘤在GKRS治疗后生长的风险较低，而在我们的队列中，这些肿瘤的MPD通常也高于其他肿瘤。这可能反过来反映了我们数据集中更好的生长激素腺瘤放射有效学肿瘤控制的结果。GKRS治疗后最常见的ARE是完全或部分垂体功能低下，其次是视力障碍，其他颅神经麻痹和头痛。垂体功能减退症是众所周知的干预后涉及垂体的并发症，其累积风险随着时间的推移而增加，在GKRS治疗后的头10年平均发病率高达60%。然而，确定垂体功能减退是由GKRS引起的，还是由于先前的干预措施而发生的，可能具有挑战性，因为患者很少只接受单一模式和/或单次治疗。另一方面，头痛是一种非特异性并发症，其原因可能是硬脑膜膜的拉伸。颅神经麻痹和视力缺陷与神经能够承受的辐射阈值密切相关，与其他预防措施不太可行的并发症相比，导致现代系列的发病率降低。然而，尽管已知辐射剂量与神经损伤之间存在相关性，但仍有病例表明肿瘤的位置具有挑战性，尽管仍有GKRS治疗的迹象。再加上个体对辐射敏感性的差异，这导致GKRS后视力视力缺陷和颅神经麻痹的患病率分别为0-8%和3-14%。
优势与局限
本研究的优势在于其在单一医疗保健系统中基于人群的设计，确保了患者管理和随访程序的统一性。由于PAs的治疗策略在整个研究中是相同的，因此不需要调整归因于筛查，诊断或治疗计划的混杂因素。然而，排除居住在斯德哥尔摩以外的患者可能会引入选择偏倚，限制了我们研究结果的可推广性。未来有必要开展多中心合作的研究，以确认我们的结果对更广泛人群的适用性。此外，由于本研究的重点是PFS和AREs，所提供的放射影像学数据主要有助于这些研究。由于常规的放疗质量评价指标（如适形性指标）在评估PA治疗方案时敏感性较低，因此在没有替代指标的情况下，排除放疗质量评价指标（如适形性指标）可能会削弱该方法，在未来研究垂体GKRS时应予以考虑。
本研究也没有建立PA进展的明确衡量标准，依赖于神经放射学家的评估，而不是可重复的放射影像学或内分泌学标准，以反映临床环境。虽然保留了内部效度，但它影响了研究的外部效度，这说明缺乏一个GKRS治疗PA后进展的国际标准 。
最后，随访包括一组多学科专家，至少包括神经外科医生和内分泌学家，当需要最佳治疗时，还会咨询其他专家。随着时间的推移，这种广泛的、通常是终生的临床随访减少了放射影像学控制的必要性，因为肿瘤被认为是稳定的。因此，超过10年的放射影像学控制期是罕见的，这给长期PFS估计带来了不确定性。
结论：
初始手术切除后，GKRS治疗复发或残留PAs的5年PF为86%，10年PFS为68%。治疗引起的垂体功能减退是最常见的ARE，影响32%的患者。
GKRS是复发性或残余PAs的有效治疗选择，提供了实质性的长期控制。然而，ARE的风险，特别是垂体功能减退，是不可忽视的。
