《Neurosurgery》杂志 2023 年7月 11日在线发表台北荣民总医院的Chih-Ying Huang, Syu-Jyun Peng , Huai-Che Yang,等撰写的《放射外科治疗前庭神经鞘瘤后假性进展与实质性和囊性成分影像学特征的关系。Association Between Pseudoprogression of Vestibular Schwannoma After Radiosurgery and Radiological Features of Solid and Cystic Components》（doi: 10.1227/neu.0000000000002599.）。
背景与目的:
尚不清楚伽玛刀放射外科治疗(GKRS)前庭神经鞘瘤(VS)后假性进展的病理生理机制。治疗前磁共振图像中的影像学特征可能有助于预测VS假性进展。本研究使用自动分割算法量化VS影像学特征来预测GKRS治疗后的假性进展。
前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)是桥小脑角最常见的肿瘤。虽然放射外科治疗VS效果良好，但据报道，19%-74%的VS患者接受放射外科治疗后出现假性进展。
假性进展通常发生在放射外科治疗后24个月内，由于随后会出现消退，因此未被报告为治疗失效。识别假性进展的潜在预测因素有助于指导临床决策。潜在的预测因素包括辐射剂量、肿瘤体积、磁共振(MR)图像的表现(实质性vs囊性vs)和影像组学特征。然而，这些结果并不确定且相互矛盾。此外，以往的研究多集中于整个肿瘤的影像学特征。我们期望实质性或囊性肿瘤成分的特异性影像学特征有助于预测假性进展。
在我们之前的研究中，我们开发了一种能够自动将VS分割成实质性和囊性成分的算法。在本研究中，我们的目的是改进这一算法，并研究治疗前MRI图像中VS的影像学特征与伽玛刀放射外科(GKRS)后假性进展的可能性之间的相关性。
方法:
这是一项回顾性研究，包括330例接受GKRS治疗的VS患者。经过图像预处理和T2W/对比增强T1加权图像(CET1W)生成，采用模糊C均值聚类，将VSs分割为实质性和囊性两部分，并分类为实质性和囊性。然后提取相关的影像学特征。对GKR治疗S的反应分为“非假性进展”和“假性进展/波动（pseudoprogression/fluctuation）”。两个比例的Z检验用于比较实质性VS和囊性VS假性进展/波动的可能性。采用Logistic回归评估临床变量与影像学特征和对GKRS治疗的反应之间的相关性。
患者人群
回顾性分析1993—2021年在单中心接受GKRS治疗的VS患者的临床资料和神经影像学结果。我们的研究方案获得了机构伦理审查委员会(编号:2021-01-011C)批准，并放弃了知情同意。共330例患者符合以下纳入标准(图1):(1)MRI确诊VS，(2)无神经纤维瘤病2型或多发性VS证据，(3)接受GKRS初始治疗，(4)GKRS治疗后至少随访24个月，(5)GKRS治疗后未接受手术干预或再次GKRS治疗。由于我们无法可靠地确认是否会发生假性进展，因此GKRS治疗后末次随访不到24个月的患者被排除。
图1。显示患者选择过程的流程图。GKRS，伽玛刀放射外科;VS,前庭神经鞘瘤。
MR图像采集
采用术前增强T1加权像(CET1WI)和t2加权像(T2WI)进行分析。获取CET1WI参数:重复时间为367- 500 ms，回波时间为9 ms，层厚为2.0 - 3.1 mm，像素间距为0.5 mm。获取T2WI参数:重复时间为2833 - 4850 ms，回波时间为109 ms，层厚为2.0 - 3.1 mm，像素间距为0.5 mm。
GKRS过程
GKRS使用Leksell Gamma Unit Model B、C或Perflexion型 (Elekta Instrument, Inc)进行。处方剂量为50%- 60%等剂量水平，平均边缘剂量为11.0 - 15.0 Gy。耳蜗和脑干未见明显部位分别接受超过10.0和12.0 Gy的照射。三叉神经受照剂量不超过15.0 Gy。肿瘤感兴趣区(ROI)由经验丰富的神经外科医师和放射科医师手动划定。图2总结了后续的分析工作流程。
图2。分析工作流。校正偏倚后，将治疗前的T2WI与治疗前的CET1WI进行配准。进行分割以产生用于生成T2W/CET1W图像的WM掩模。应用中值滤波后，采用模糊c均值聚类将肿瘤初步分割为囊实性成分和实质性成分。根据囊性成分的比例和表面积体积比，将所有VSs分为实质性或囊性。采用两比例的Z检验比较实质性VS和囊性VS出现"假性进展或波动"的可能性。采用单因素和多因素logistic回归模型，对整个VS队列和实性VS亚组的临床变量和整个肿瘤的影像学特征与GKRS治疗反应相关。对于囊性VS亚组，临床变量、实质性成分和囊性成分的影像学特征与GKRS治疗反应相关。CET1WI，增强T1加权成像;GKRS，伽玛刀放射外科;ROI(感兴趣区)，T2WI (T2加权图像);VS，前庭神经鞘瘤;WM，白质。
图像预处理
经过偏倚校正和融合后，分别在CET1WI和T2WI上进行脑分割，均获得5种组织类型的图像:灰质、白质、脑脊液、骨和软组织。所有预处理均采用统计参数图12 (Statistical Parametric Mapping 12, Wellcome Department of Cognitive Neurology, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)进行。
实质性VS和囊性VS的分类及囊性VS的分割
我们的目的是将VS分为实质性或囊性。为了实现这一目标，我们首先实现了模糊c均值聚类，将肿瘤初步分割为实质性和囊性成分。随后根据囊性成分的特征将VSs分为实质性或囊性。下面详细介绍了每个步骤：
1. 生成T2W/CET1W图像
实质性成分在CET1WI上表现为高信号强度(SI)，在T2WI上表现为低信号强度;囊性成分在CET1WI上表现为低信号强度，在T2WI上表现为高信号强度。为了增强实质性成分和囊性成分的对比度，提高模糊c均值聚类的性能，我们计算了T2WI和CET1WI的比值(均归一化为平均WM SI)来生成T2W/CET1W图像。去除肿瘤ROI后，将SPM12分割得到的WM图像的SI取平均值，计算平均WM SI。简而言之，生成的T2W/CET1W图像如下:
2. 中值滤波器模糊控制（Median filter Fuzzy）
C均值聚类在MR图像中容易受到噪声的影响(C-means clustering is susceptible to noise in MR images.)。因此，我们对每个切片应用一个二维中值滤波器来去除噪声。
3.模糊C均值聚类
根据SI的不同，将T2W/CET1W图像中肿瘤ROI中的体素初步分为实质性成分和囊性成分。这是通过在MATLAB (MathWorks Inc.)中实现的模糊C均值聚类实现的，与之前概述的方法相一致。
4. 囊性VS vs实质性VS的鉴别
由于SI中实质性成分与囊性成分的明显对比，模糊C-means聚类对囊性VS有满意的诊断结果。然而，模糊C-means聚类在实质性VS中产生了破碎的囊性成分，这可能是由于内部SI的不均匀性和部分体积效应导致的边缘信号偏倚。因此，我们建立了以下标准来确定VS是实质性还是囊性。
1. 囊性成分的比例
如果囊性成分的比例小于10%，则将其归类为实质性VS。
2.囊性成分的表面积与体积比
囊性成分的表面积体积比可用于确定破碎程度。如果模糊c表示VS的聚类结果为破碎的囊性成分(表明对应的VS为实性)，则其囊性成分的表面积体积比将较高。模糊c均值聚类的囊性VS将导致具有较低表面积体积比的球形囊性成分。因此，我们规定，如果囊性成分的表面积体积比超过2.5，则将其归类为实性VS。
换句话说，只有当囊性成分的比例超过10%且表面积体积比小于2.5时，VS才被归类为囊性VS。图3给出了模糊c均值聚类的例子。
图3。CET1WI、T2WI和T2W/CET1W图像以及实质性VS(上)和囊性VS(下)的模糊C均值聚类结果(从左到右)。模糊C 均值聚类结果中的亮区表示囊性成分，其余区域表示实性成分。实质性VS中囊性成分占3.2%，囊性成分表面积体积比为3.5。囊性VS中囊性成分占35.1%，表面积体积比为1.6。需要注意的是，囊性成分在实质性VS中的比例较低。Fuzzy C-means聚类破碎了实质性VS中的暂定囊性成分，这增加了囊性成分的表面积-体积比。CET1WI，增强T1加权成像;T2WI, T2加权像;VS ,前庭神经鞘瘤。
影像学特征的量化
从整个VS队列和实性VS亚组中，我们提取了T2W/CET1W图像中的平均肿瘤SI作为整个肿瘤的影像学特征。这是通过在T2W/ CET1W图像中平均肿瘤ROI的SI来实现的。
囊性VS亚组的影像学特征包括实质性成分的平均信号强度、囊性成分的平均信号强度、囊性成分所占比例以及囊性成分的形状特征(球形、平坦性和延长性)。将实质性成分和囊性成分的信号取平均值，分别计算其平均信号强度。囊性成分占比定义为囊性成分体积与肿瘤总体积的比值。使用PyRadiomics软件包(版本2.0.1)对囊性成分进行处理，获得囊性成分的形状特征。
随访和结局
GKRS治疗后进行影像学和临床随访。在每次神经影像学随访期间进行体积测量。根据VS对GKRS的反应，我们将VS分为稳定/消退、进展、假性进展和波动。图4展示了每组中与VS相关的体积变化曲线的实例。
如果肿瘤体积在整个随访期间未超过治疗前肿瘤体积的110%，则将其归为稳定/消退组。换句话说，稳定/消退VS的体积变化曲线永远不会越过水平线，（表示治疗前肿瘤体积的）110%(图4A)[the volume change curve of a VS
categorized as stable/regression would never cross the horizontal line, indicating 110% of the pretreatment tumor volume (Figure 4A).]。如果VS的体积在某个时点超过治疗前肿瘤体积的110%，并且在接下来的随访期间从未低于110%，那么它的体积变化曲线在随访期间只会穿过这条水平线一次，则被纳入进展组(图4B)[A VS was included in the progression group if its volume exceeded 110% of the pretreatment tumor volume at some point and never dropped below 110% through the remainder of the follow-up period, and its volume change curve would cross that horizontal line only once during follow-up (Figure 4B).]。
在随访期间，被归类为假性进展的VS的体积变化曲线两次越过110%的水平线(图4C)，表明初始增长后收缩[The volume change curve of a VS categorized as pseudoprogression crossed the 110% horizontal line twice during follow-up (Figure 4C), indicating initial growth followed by shrinkage.]。随访期间任何体积变化曲线越过110%水平线≥3次的VS被定义为波动(图4D)[Any VS with a volume change curve that crossed the 110% horizontal line 3 or more times during follow-up was categorized as fluctuation (Figure 4D).]。
图4。VS(每组)体积变化曲线的例子。体积变化率是指每次随访时测量的肿瘤体积与治疗前肿瘤体积的比值。A、 VS稳定/消退组的，未越过表示治疗前肿瘤体积的110%的水平线。B、 在VS进展组中，1个VS越过表示治疗前肿瘤体积的110%的水平线，。C，VS假性进展组，在水平线的110%处越过2次。D，VS波动组中3次及以上越过表示治疗前肿瘤体积的110%水平线的 。GKRS，伽玛刀放射外科;VS，前庭神经鞘瘤。
基于上述分组，VS可被标记为“非假性进展”或“假性进展/波动”。被归类为稳定/消退或进展的VSs被标记为“非假性进展”。被归类为假性进展或波动的VSs被标记为“假性进展/波动”[Based on the above groupings, VS could be labeled as “nonpseudoprogression” or “pseudoprogression/fluctuation.” VSs categorized as stable/regression or progression were labeled as “nonpseudoprogression.” VSs categorized as pseudoprogression or fluctuation were labeled as “pseudoprogression/fluctuation.”]。
表1。330例VS患者的临床变量和影像学特征。
结果:
与囊性VS相比，实质性VS在GKRS治疗后假性进展/波动的可能性显著较高(55% VS 31%， P <0.001)。对于整个VS队列，多变量logistic回归显示T2W/CET1W图像中较低的平均肿瘤信号强度(SI)与GKRS治疗后的假性进展/波动相关(P =0.001)。对于实质性VS亚组，T2W/CET1W图像中较低的平均肿瘤SI (P = 0.035)与GKRS治疗后的假性进展/波动相关。对于囊性VS亚组，T2W/CET1W图像中囊性成分的平均SI较低(P = 0.040)与GKRS后的假性进展/波动相关。
表2。应用单变量和多变量Logistic回归模型对整个VS队列、实质性VS亚组和囊性VS亚组进行分析，研究临床变量和影像学特征与GKRS反应的相关性。
图5。使用GKRS治疗的4个VSs，包括治疗前的CET1WI、治疗前的T2WI以及GKRS后6、12、24个月的CET1WI(左)和体积变化曲线(右)。体积变化率是指每次随访时测量的肿瘤体积与治疗前肿瘤体积的比值。A，实质性VS，在治疗前的T2W/CET1W图像中，肿瘤平均SI(1.1)较高，显示消退而无假性进展。B，在治疗前的T2W/CET1W图像上，实质性VS的平均肿瘤信号指数低(0.8)，显示假性进展。C，囊性VS，在治疗前的T2W/CET1W图像中囊性成分的平均SI(4.0)较高，显示消退而无假性进展。D，在治疗前的T2W/CET1W图像中，囊性VS囊性成分的平均SI(1.9)较高，显示假性进展。CET1WI:增强T1加权成像;GKRS，伽玛刀放射外科;SI:信号强度;T2WI, T2加权像;VS，前庭神经鞘瘤。
讨论
本研究的目的是确定VS治疗前MR图像的影像学特征与GKRS治疗后假性进展的可能性之间的相关性。在我们之前的研究中，我们开发了一种能够自动将VS分割成实质性和囊性成分的算法。在本研究中，该算法经过进一步细化，便于根据囊性成分的比例和囊性成分的表面积体积比进行实质性VS囊性VS的分类。然后提取相关的定量影像学特征，并绘制与GKRS疗效的相关性。实质性VS比囊性VS更容易出现假性进展/波动。在检查整个VS队列和实质性VS亚组的T2W/CET1W图像时，GKRS后的假性进展/波动与较低的平均肿瘤SI相关。在检查囊性VS亚组时，我们发现囊性成分的平均SI较低与假性进展/波动相关。
在之前的研究中，与实质性VS相比，囊性VS对放射外科的应答较好，放射外科治疗后假性进展的可能性较低。研究人员已经开发了几种识别囊性VS的方法，包括基于MR图像上的外观。或囊肿占整个肿瘤体积的百分比的方法。然而，提出的大多数方法都需要大量的人工工作。本研究开发的算法能够在比手动更短的时间内自动处理更多的图像。
虽然VSs对GKRS总体反应较好，但GKRS后仍有部分肿瘤增大，其中有真性进展的，也有假性进展的。如果我们能够预测GKRS治疗后肿瘤增大为进展或假性进展，我们就可以采取相应的行动。例如，如果预测肿瘤有较高的假性进展风险，则可以更有把握地认为其GKRS后增大为假性进展，因此观察和随访是合理的。另一方面，如果预测GKRS治疗后肿瘤发生假性进展的可能性较小，则GKRS治疗后肿瘤增大更有可能为真性进展，应考虑补救性治疗。预测GKRS治疗后假性进展有助于临床决策。
研究人员之前已经确定了放射外科治疗后肿瘤控制的几个预测因素;然而，关于假性进展预测因素的研究相对较少。已确定的预测因素包括辐射剂量、肿瘤体积、MR图像上的表现(实质性vs囊性)和影像组学特征。尽管如此，这些结果仍不确定且相互矛盾。在本研究中，我们发现一些影像学特征与GKRS治疗后假性进展/波动相关，可以作为预测假性进展的指标。
首先，我们确定实质性VS比囊性VS更容易出现假性进展/波动。我们还确定，在整个VS队列和实性VS亚组中，T2W/CET1W图像中较低的平均肿瘤SI与GKRS治疗后的假性进展/波动相关（a lower mean tumor SI in T2W/CET1W images was associated with pseudoprogression/fluctuation after GKRS.）。这些结果提示，放射外科治疗后假性进展可能与 VS的细胞性质有关。（These results suggest that pseudoprogression after radiosurgery may be related to the cellular nature of VS. ）
VS呈两种生长方式（VS follow two types of growth patterns.）。Antoni A区细胞密度高(T2WI信号强度低，CET1WI信号强度高)，而Antoni B区细胞密度低，含有微囊腔(T2WI信号强度高，CET1WI信号强度低)，这些微囊腔也可以融合成影像学上可检测到的囊肿。我们的研究结果表明，在T2W/CET1W图像上，Antoni B区呈囊性、细胞较少、肿瘤平均SI较高的VS中，GKRS治疗后发生假性进展的可能性较低。这与之前的研究一致。一项研究得出结论，实质性VSs与假性进展相关。一项研究报道，较高的T/BS T2比值(T =肿瘤，BS =脑干，T2 = T2WI)与较短的肿瘤肿胀持续时间相关。另一项研究确定了与假性进展相关的特异性影像组学特征，包括CET1WI的低SI偏度(即更多的高SI区域)和T2WI的低SI范围(即更多的低SI区域)注意，这两个观察结果都表明Antoni A区域的百分比较高。假性进展的病理生理学还有待精确确定;但有研究认为，放射外科治疗VS的效果与炎症、纤维化和(或)血管改变有关。因此，我们可以合理地假设，由于放射外科治疗引起的炎症反应较多，细胞密集的VSs比细胞稀疏的VSs更有可能出现假性进展。
我们还确定囊性成分平均SI较低的囊性VSs与假性进展/波动相关。囊性成分的SI可以指示囊性内容物，如蛋白质、黏液和出血物质的浓度。我们的结果提示，囊性VS容易出现假性进展，T2WI囊性成分的信号强度较低，CET1WI囊性成分的信号强度较高，两者均提示“厚”蛋白或出血性囊性物质(与透明物质相反)[that pseudoprogression tends to occur in cystic VS presenting a lower SI of the cystic component in T2WI and a higher SI of the cystic component in CET1WI, both of which suggest “thick” proteinaceous or hemorrhagic cystic material (as opposed to clear material). ]。然而，尚未阐明其病理生理学机制。
局限性
本研究有一些局限性，在解释我们的结果时应考虑到这些局限性。首先，回顾性研究设计有固有的局限性。其次，本研究是在一个大样本的医学中心进行的，因此需要在不同的医学中心进行进一步的前瞻性研究来证实我们的结果。由于患者仅接受了GKRS治疗，因此我们的队列无法获得组织学数据。要阐明假性进展的潜在病理生理学并确定稳健的预测因素，需要进一步研究，比较GKRS之前和之后的放射病理学结果。然而，本研究纳入了相对较多的患者，并确定了几个定量影像学特征可作为GKRS术后VS假性进展的预测因素。
结论:
与囊性VS相比，实质性VS更容易发生假性进展。治疗前的磁共振图像的定量影像学特征与GKRS治疗后的假性进展相关。T2W/CET1W图像显示，肿瘤平均SI较低的实质性VS和囊性成分平均SI较低的囊性VS更容易在GKRS治疗后发生假性进展（In T2W/CET1W images, solid VS with a lower mean tumor SI and cystic VS with a lower mean SI of the cystic component were more likely to have pseudoprogression after GKRS. ）。这些影像学特征可以帮助预测GKRS治疗后假性进展的可能性。
