《Clinical and Translational Radiation Oncology》杂志 2024 年11月 21日在线发表德国 University Hospital of Heidelberg和美国的Anna Krämer , Laura Hahnemann , Fabian Schunn ,等撰写的《脑干转移瘤的分割立体定向放疗-临床结果和预后因素。Fractionated stereotactic radiotherapy of brainstem metastases - Clinical outcome and prognostic factors》（doi: 10.1016/j.ctro.2024.100893. ）。
重点：
•按70%等剂量线分6次，30 Gy的立体定向放射治疗BSM是有效的。
•局部控制率良好，局部进展率仅为7.7%。
•与治疗相关的毒性很少见，且大多有中度症状。
•长期的临床和放射影像学随访是必要的。
引言:
脑转移瘤（BM）是中枢神经系统（CNS）最常见的恶性肿瘤，约30%的癌症患者发生脑转移瘤。脑干转移瘤（BSM）由于其位置和相关的神经系统风险而具有挑战性。在这种情况下仍然没有一般的治疗建议。立体定向放射外科（SRS）是少数可能的局部治疗选择之一，但由于脑干的耐受剂量而受到限制。目前还没有关于最佳的剂量和分割的标准。
脑转移瘤（BM）是中枢神经系统（CNS）最常见的恶性肿瘤。癌症患者在病程中发生脑转移的风险约为30% 。发生脑转移的风险随着原发肿瘤组织学和肿瘤分期的增加而增加。由于存在血脑屏障，全身治疗对脑转移瘤的治疗效果显著降低。然而，免疫疗法（IT）、靶向疗法（TT）的发展，以及对治疗效果和微环境的理解，已经提高了驱动突变患者亚组的生存率。
立体定向放射外科（SRS）是一种成熟的治疗选择，由于80 - 90%的良好局部肿瘤控制率，以及与全脑放疗（WBRT）相比的优越毒性，记忆和学习功能的恶化明显减少，因此已成为高达10个脑转移瘤的常用治疗方法。到目前为止，SRS联合免疫疗法（IT）与放射诱导对比增强（RICE）发生之间的关系尚未得到阐明。由于有严重副作用的风险，应谨慎使用联合治疗。为了避免将治疗效果与实际肿瘤进展等同起来，神经肿瘤学反应评估（RANO）标准被用作标准化指南。DEGRO实用指南定义了区分血脑屏障破坏（BBD）（也称为“假性进展”）和放射诱发坏死（RN）的多步骤方法。由于并非所有RICE都需要干预，因此需要进行跨学科会诊以确定诊断并确定正确的治疗方法。放疗联合全身治疗根据肿瘤实体及有效成分的不同表现出不同的疗效。然而，人们担心更严重的副作用，尤其是立体定向放射。IT和TT的结合似乎是与RICE发展相关的治疗因素。然而，临床证据仍然有限，缺乏前瞻性研究。
由于BSM的关键定位，其经常产生严重的神经系统并发症，由于并发症率和死亡率的高风险，手术干预是不可能的。BSM的发病率约占所有BM的1 - 7%。没有前瞻性随机研究，因此不能提供一般的治疗建议。由于预期预后不良和治疗困难，BSM患者经常被排除在研究之外。先前的回顾性研究表明，根据肿瘤体积的不同，SRS治疗BSM是安全的，具有可耐受的毒性和良好的局部控制（LC），一年后可达90%。其他影响预后的因素包括脑转移瘤数目、Karnofsky 一般表现状态（Performance Status， KPS）、原发肿瘤控制及肿瘤组织学。此外，SRS治疗BSM，通常可以改善神经系统症状，治疗很少与高毒性相关。先前给予的WBRT进一步增加了副作用的风险。由于缺乏治疗指南，放疗（RT）的分割和处方剂量取决于机构。限制约束因素是脑干的耐受剂量：在常规分割放疗中，整个脑干的可耐受最大剂量约为54Gy。在SRS治疗的BSM病例中，单次剂量不应超过12Gy。分割放射治疗用于降低毒性，例如，三次分割< 23.1 Gy或5次分割 31 Gy。Leemann等的研究表明，当剂量超过20 Gy时，LC以1-5次分割递送，主要是按1次（56%）或3次（36%）分割递送，这些部分导致了更高的毒性。然而，患者样本有限。
对于BSM的放射治疗，特别是与新的靶向治疗相结合的治疗指南仍然没有。因此，我们的目的是介绍分割立体定向放疗（fSRT）治疗BSM患者的临床结果。此外，目的是调查顺序或同时IT/TT可能的相互作用和RICE的风险。
方法：
回顾性分析65例分割立体定向放疗治疗69例BSM的患者。FSRT以30 Gy的剂量按射波刀处方的70%等剂量线分6次递送。Kaplan-Meier法分析总生存期（OS）、局部控制（LC）和总颅内脑控制（TIBC）。采用Cox比例风险模型确定预后因素。
2.1. 病人的选择
在这项研究中，所有患者在2016年4月至2021年12月期间在欧洲三级癌症中心接受治疗，并可用于分析。只有接受fSRT治疗的BSM患者接受30 Gy，分6次，处方按70%等剂量线。患者、治疗和生存数据来自临床研究数据库、国家癌症数据库和对医疗记录的审查。在整个随访期间进行回顾性和纵向分析。本研究已获得机构伦理委员会批准（S-494/2021）。
2.2. 治疗
肿瘤治疗建议在跨学科环境下提出，fSRT使用CyberKnife M6 （Accuray Inc., Sunnyvale, California）系统进行。为了固定头部，定制了一个热塑性面罩。fSRT治疗的计划扫描包括计算机断层扫描（CT）和高分辨率磁共振成像（MRI）。非靶组织/正常组织的剂量限制遵循英国关于立体定向放疗正常组织剂量限制的共识和2008年10月放射肿瘤学研讨会的建议。根据既定的机构指南生成靶体积：(1)将T1加权图像上的增强组织轮廓为总肿瘤体积（GTV）。通过添加(2)1 mm的边缘外扩，生成计划靶体积（PTV）。根据该部门的方案，在本研究中，所有患者的30 Gy，分6次，约为70%等剂量线。患者在治疗期间接受每日4mg剂量的地塞米松预防水肿。
记录fSRT前后14天内给予的任何剂量的全身治疗并将其定义为同时进行。
2.3. 随访
fSRT后随访包括临床神经学检查和增强脑MRI。每隔三个月或根据临床需要对患者进行检查。任何疑为远处进展的病变均由跨学科小组复查。补救性WBRT被推荐用于多发性（≥10）远处病变和/或柔脑膜疾病进展（LMD）的患者。
2.4. 结果
从第一次SRT的第一天到死亡日期或最后一次门诊接触日期计算总生存时间。TIBS和LC被定义为从fSRT开始到根据MRI发现诊断颅内/局部进展或最后一次可用的无进展MRI的日期之间的时间。
根据神经肿瘤反应评估（RANO）组提出的脑转移瘤反应和进展标准，确定局部或远处进展性脑转移。Lin等人已经指出，应谨慎解读治疗后影像。确定对比增强是由于肿瘤进展还是治疗相关效应（如RN）可能很困难。此外，在整个文献中，RN这个术语本身的使用并不一致，因此同质诊断可能具有挑战性。在本分析中，我们使用“RICE”一词来表示每一个临床明显的RICE病变疑似RN。这些病变在一个跨学科肿瘤委员会中进行了审查，并根据德国放射影像学协会（DEGRO）推荐的中枢神经系统放射性坏死指南，采用多步骤方法进行诊断。
在随访中评估急性（治疗期间至fSRT后3个月）和慢性（fSRT后3个月）毒性作用。根据不良事件通用术语标准（CTCAE） 5.0版本对毒性进行分级。
2.5. 统计分析
采用的统计分析方法与最近发表的颅内术后腔[40]的fSRT研究相当。
基线参数采用描述性统计。连续变量作为中位数（有范围或Q1Q3）值，分类变量作为绝对或相对频率。Kaplan-Meier分析OS、TIBS和LC。对潜在预后因素进行单因素cox回归分析。由于病例数少，cox比例风险分析不适合LC和RICE。RICE统计量采用卡方检验。p值≤0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS (伊利诺伊州芝加哥，version 28；SPSS，)。
结果：
中位随访时间为27.3个月。1年TIBC为35.0%，1年LC为84.1%。中位OS为8.9个月。总的来说，7.7%发生局部进展，8.2%诊断为有症状的放射诱导的对比增强（RICE）。在单变量分析中，Karnofsky一般表现状态量表指数（KPI） （p = 0.001）是延长OS的独立预后因素。急性CTCAE 3级毒性发生率为18.4%。
本研究回顾性分析65例患者共186次治疗369个病灶，包括69个BSM。
3.1. 患者/治疗特点
fSRT的中位患者年龄为64岁（范围：25-87岁）。肺癌(n = 38；58.5%)，乳腺癌(n = 11；16.9%)和黑色素瘤(n = 8；12.3%)是最常见的原发病例。在非小细胞肺癌患者中，27例中有2例有靶向突变，如EGFR （n = 1）或ALK （n = 1）突变，15例肿瘤为PD-L1阳性。共有24例（36.9%）患者在初诊时患有BM。超过三分之二的患者有未控制的颅外疾病(n = 44；67.7%)和颅外转移(n = 53；81.5%)。中位KPS为80% （Q1-Q3: 70% - 85%）。患者的详细特征见表1。
表1。病人的特点。
同时接受IT/TT治疗的患者20例（30.8%），同时接受CTx治疗的患者11例（16.9%），同时接受CTx治疗的患者7例（10.8%）。补充表1和2详列资讯科技/电讯服务和电讯服务的分布情况。
BSM的中位PTV体积为0.59 ml （Q1-Q3: 0.22-2.09 ml）。中位fSRT时间为29 min （Q1-Q3: 24-40 min）。处理特性的详细信息列于表2。
表2。治疗和放疗特点。
3.2. 肿瘤的端点
使用反向Kaplan-Meier方法，OS的中位随访时间为27.3个月（95% -CI: 20.8-33.8）。49例患者的进展和RICE的相对频率相关。16例患者未纳入本分析，因为他们没有接受后续MRI或结果无法分析。
36例患者（73.5%）在BSM fSRT后出现中枢神经系统进展，其中31例（86.1%）发生远处脑进展，2例（5.6%）发生局部进展，3例（8.3%）同时发生局部和远处进展。图1显示了一个用FSRT治疗的患者的病例。中位TIBC为5.5个月（95% ci: 0.8-10.2个月）。中位LC尚未达到。6个月、1年和2年的LC分别为92.8%、84.1%和84.1%。TIBC和LC的Kaplan Meier曲线如图2所示。
图1MRI表现及治疗方案的病例。本例是关于2014年首次诊断为HER2阳性乳腺癌的女性患者。2016年12月，该患者右侧身体出现麻痹和沉默。轴位和矢状位，T1 MPRAGE加权MRI（05/2017）。脑干转移灶位于脑桥，伴有中心坏死和局部水肿，2.6 x 2.0 cm。B射波刀治疗fSRT的治疗方案，30 Gy，分6份，70%等剂量线，使用射波刀，PTV 15.27 ml（05/2017）。C轴位和矢状位，T1加权MRI（10/2017）。脑干转移瘤在第一次SRT治疗5个月后已显示出良好的治疗反应。D轴位，T2-Flair和矢状位T1-MPRAGE加权MRI（08/2021）。四年后脑干新转移灶位于延髓左侧，0.2 x 0.2 cm。E射波刀治疗fSRT的治疗计划，30 Gy，分6次，70%等剂量线，使用射波刀，PTV 0.21 ml（08/2021）。F轴位T1 + KM和矢状位T1 MPRAGE加权MRI（11/2021）。三个月后脑干的治疗反应。
图2。Kaplan-Meier-Curves。A总生存率，有相应的风险人数。该队列（n = 65）的中位总生存期为8.9个月（95% CI: 4.6-13.2）。B总颅内脑控制与相应数量的危险。该队列（n = 49）中位总颅内脑控制时间为5.5个月（95% -CI 0.8-10.2）。C本地控制，有相应的风险数字。该队列（n = 49）的中位局部对照尚未达到。
10例（15.4%）患者在fSRT后中位时间6.2个月（Q1-Q3: 2.5-8.4个月）接受了补救性WBRT（表3）。
表3.结果和放射性坏死。
在随访期间，65例患者中有47例（72.3%）死亡，其中27例（41.5%）很可能是由于神经系统原因。中位OS为8.9个月（95% CI: 4.6-13.2个月）。6个月、1年和2年的生存率分别为67.2%、44.8%和24.4%。研究队列OS的Kaplan-Meier曲线如图1所示。
3.3. 预后因素
在单因素分析中，fSRT时较高的KPS预示着较好的OS (HR 0.960；95% -CI0.936-0.984；P = 0.001)。病程中使用IT/TT治疗(HR 0。828;95% -CI 0.838-4.228；p = 0.524)或同时与BSM的fSRT (HR 0.666；95% -ci 0.351-1.265；p = 0.175)表现出较好的OS倾向，但这一结果并不显著。
对于TIBC， cox回归分析显示，fSRT时KPS≥80%与TIBC优势显著相关（p = 0.028）。单因素cox回归的进一步结果见表4、表5。
表4。用单因素Cox回归分析总生存率的相关HR和p值。
表5。用单因素Cox回归分析脑总颅内控制的相关HR和p值。
3.4. 毒性
急性和慢性治疗相关副作用分别有49例和39例可评估。最常见的急性副作用是1-2级疲劳（41%和6%），共济失调（12%和2%）和头痛（16%）。报告的急性3级副作用是脑水肿（2%）、癫痫发作（4%）、头痛（2%）和认知障碍（2%）。长期3级毒性是共济失调（8%）、头痛（3%）和恶心（3%）。表6提供了详细的急性和慢性不良事件数据。
表6急性和慢性不良事件。
3.5.RICE
中位时间为3.2个月（Q1-Q3: 1.7-6.2个月），4例患者（8.1%）发展为RICE。其中1例出现中度症状（CTCAE 2级），3例出现危及生命的症状，需要紧急干预（CTCAE 4级）。所有患者均接受皮质类固醇治疗。其中3例患者额外接受贝伐单抗治疗。表3说明了RICE的进一步细节。
讨论：
由于神经外科治疗与BSM相关的高并发症发病率和死亡率，在大多数情况下，放疗是唯一可能的局部治疗方法。目前的国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐对表现良好的有限数目的脑转移瘤患者进行SRS治疗，而对于多发性脑转移瘤患者，WBRT被列为首选治疗方法。但值得注意的是，BSM患者由于预后差、局部并发症发生率高，大多被排除在前瞻性随机试验之外。出于同样的原因，由于担心可能的副作用和缺乏经验，许多中心仍然对脑干转移瘤进行WBRT治疗。
与以前的研究相比，一个相关的差异是新的全身治疗方案的兴起，特别是IT/TT。超过一半的患者在病程中接受免疫治疗（61.5%），30%的患者同时接受fSRT。主要的一类有效成分是检查点抑制剂。这些物质在多大程度上具有颅内活性，是目前研究的主题。这些患者可能有助于我们在颅内控制和挽救性治疗率方面取得良好的结果。然而，由于不同的肿瘤实体，因此不同的全身治疗，个体群体太小，无法得到显著的影响。
在早期文献的背景下，我们在我们的队列中发现的1年生存率为44.8%，相比之下是有利的。早期研究显示，1年OS约为32.7%，分别为31%，31%。目前的研究，如Lee等人在一篇叙述性综述中描述的1年OS为33%，Chen等人也描述了1年OS为49.5%，而Nicosia等人发现1年OS为49.5%，尽管多变量分析也表明，并发TT与较长的OS显著相关。在过去几年中观察到的全身治疗的显著进展，特别是IT和TT最有可能在很大程度上促成了这些结果。
神经系统相关死亡率为16%，也优于已发表的文献（Chen 等, 24% [29], Nicosia 等, 30.4%）。一个可能的原因可能是不同的放射剂量方案以及应用的辐射技术，包括先进的图像引导。在这项研究中，我们使用的总剂量为30Gy，分6次，处方按70%等剂量线。这是我们部门的标准目的是在较高的总剂量下尽量减少局部副作用。在以往的研究中，根据转移灶的大小，中位剂量范围从14 Gy到最大32 Gy，分为一到五次分割。例如，Trifiletti等人表明，放疗剂量≥16 Gy是延长生存期的积极预测因素。
在我们的分析中，1年LC率为84.1%。该结果与Lee等人的数据相似，Lee等86%的患者在一年后没有局部进展，Chen等报告了86%的局部控制。文献中放疗后BSM的局部控制率为81% ~ 90%。这些都是很好的结果，与放射外科治疗的脑内任何其他部位的脑转移瘤相一致。这表明，尽管有关键的周围结构和相关的剂量调整/分割，仍然可以实现优秀的LC。
然而，69.4%的患者出现远端中枢神经系统进展，42.9%的患者接受了另一次fSRT/SRS， 22.4%的患者接受了WBRT。这也与Yamamoto等的非BSM -RT数据相当，其中38%的人接受了补救性SRS治疗。这再次强调了高分辨率脑MRI对中枢神经系统监测的重要性。然而，应该强调的是，局部治疗的远处失效并不奇怪。
在当前的分析中，KPS所描述的总体临床表现是改善OS的最重要且具有统计学意义的预测指标。KPS为90 - 100%的患者比表现较差的患者有更长的生存期。这一发现在之前的几个分析中是一致的。与我们的预期相反，同时应用免疫治疗与OS没有统计学意义。这可能与相对较小的患者队列以及数据分析追溯到分子检测和免疫疗法尚未成为标准的时代有关。
对于这种易感部位，治疗相关毒性很少见，并且在大多数患者中，仅诊断为中度症状CTCAE≤2级。急性3级毒性发生在伴有共济失调、癫痫发作、认知和注意力下降以及头痛的患者中，占18.4%。在后者的情况下，并不总是能够与全身治疗的副作用做出明确的区分，因此这里可能存在重叠。近20%的急性3级毒性与其他报告相比相对较高，这可能是由于我们对患者进行了结构化和系统的随访，而一些回顾性研究没有包括这些随访。在三个月的随访治疗后，大约十分之一的患者出现了相关的毒性反应，主要是共济失调。对非BSM患者的SRS研究也表明，严重的毒性是罕见的，神经状态和生活质量没有明显恶化。局部治疗甚至可以改善症状。SRS治疗最重要和最可怕的副作用之一是RICE，尽管如此，在跨学科讨论中区分RICE和BBD以选择正确的治疗方法是至关重要的。RICE罕见（8.2%），但所有病例均有症状。与文献报道的SRS治疗后RICE的发生率相比，我们的结果是有利的。根据剂量、体积和分割的不同，报告的RICE发生率在5%至25%之间。使用分割剂量方案可能有助于这些有利的结果。然而，应该提到的是，尤其是脑干周围的RICE常伴有严重的副作用和高死亡率。
在这项回顾性研究中，我们发现fSRT治疗BSM是一种安全且耐受性良好的治疗方法，局部控制率高。对可能的局部改变和远处中枢神经系统进展进行严格的影像学随访是必要的。只有五分之一的患者需要补救- WBRT。
当前分析的局限性包括其回顾性性质和由于单中心设置而导致的患者数量较少。因此，先前提出的fSRT联合特别是IT/TT与RICE发生之间的关联无法进一步评估。此外，没有系统地记录和分析生活质量和神经认知。必须提到的是，在大多数情况下，死亡原因与原发肿瘤的进展有关，而不是与大脑进展有关。
我们的分析通过其统一的分割和给量方案以及在一个大型三级癌症中心严格和均匀的方案中进行的随访而得到加强。
结论：
FSRT治疗BSM是一种安全有效的治疗方法，LC率高，神经毒性合理，但该患者预后仍很差。临床和影像学随访是必要的，以确定大脑进展和不良毒性，包括RICE。
这项回顾性的单中心研究可以证实FSRT治疗BSM是一种有效和安全的治疗方法，具有较高的局部控制率——类似于对大脑其他区域病变的报道——和可接受的严重副作用。有必要对放射治疗的剂量和分割制定标准化的指导方针，因此有必要将BSM患者纳入前瞻性随机临床试验，以确认先前回顾性分析的结果。
