【综述】立体定向放射外科治疗和大分割立体定向放射治疗中的正常组织剂量限制（二）：脑实质、脑干、脊髓

《Cancer Treatment Reviews》杂志2011年 11月[37(7):567-78.]刊载美国Rochester大学医学中心的Milano MT1, Usuki KY, Walter KA,等撰写的 《立体定向放射外科治疗和大分割立体定向放射治疗:中枢神经系统正常组织剂量限制。Stereotactic radiosurgery and hypofractionated stereotactic radiotherapy: normal tissue dose constraints of the central nervous system.》（ doi: 10.1016/j.ctrv.2011.04.004.）

单次分割的立体定向放射外科(SRS)和大分割立体定向放射治疗(SRT)是用于治疗颅内和脊柱/脊髓肿瘤和靶区的放射计划和放射治疗技术。颅脑立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)中，重要的正常组织/结构包括脑干、颅神经、耳蜗和正常脑实质。脊柱立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)中，重要的正常组织/结构包括脊髓、马尾以及邻近器官。本文综述颅脑或脊髓立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)的中枢神经系统剂量耐受的临床研究。讨论了剂量、体积、分割和其他相关的临床病理变量的影响，以及所发表数据的局限性。

脑实质

SRS后，放射性坏死是常见的并发症。坏死是指组织死亡/分解，通常与有症状或无症状的周围脑水肿有关。也会出现无坏死的脑水肿。脑水肿和/或坏死的全身症状包括头痛、恶心和癫痫。局部神经症状由坏死性变化引起，相关的脑水肿和/或正常的脑组织受压/脑疝。症状和体征取决于受影响的大脑区域。

Flickinger和他的同事们已经发表了一些研究成果，阐述组织受照的剂量和体积增加与脑坏死增加的相关风险。其他研究也证实这些大体发现。在匹兹堡大学研究组的新的研究中。相比其他中枢神经系统颅内部位，脑干的靶区更容易出现在放射外科SRS治疗动静脉畸形(AVMs)后出现的SRS治疗的后影像改变和SRS治疗后的症状性放射性脑坏死。这些发现确实提出了一个问题，脑干是否更容易受到放射性损伤，或者干相比中枢神经系统的其他部分，脑干的放射性损伤更容易出现症状。可以想象，中枢神经系统的不同部分拥有不同的放射性损伤的敏感性，也许是由于组织血管供应、神经胶质细胞数量或修复能力上存在的差异，虽然这些不清楚。放射性损伤的永久性的晚期临床表现，可能不仅受到位置的影响，还有肿瘤相关因素(即SRS后肿瘤组织反应)，患者相关因素(即共病情况，既往手术或放疗），脑功能的冗余替代（redundancy in brain function）（如果大脑的一个区域受损，另一个区域可以替代类似的功能)和可塑性(大脑其他区域修复和补充功能)的影响。因此,放射损伤敏感性的可能的区域变化是一个复杂的问题。美国匹兹堡大学的分析还表明，枕叶、顶叶、小脑、胼胝体和脑室的AVMs与额叶或颞叶的病灶相比，出现症状性脑坏死的风险增大。在一项来自美国Case Western Reserve大学的研究中，来自枕叶和颞叶的非AVM肿瘤与额叶、顶叶、小脑或桥小脑角肿瘤，有较大的出现症状性脑坏死的可能性。而脑膜瘤放射外科SRS治疗后，增加剂量(或分割剂量)和增加肿瘤大小，显示与出现症状性周围脑水肿的高风险相关，有多项研究提到矢状窦旁/中线位置存在显著的(通常是最重显著的)差异。

关于SRS治疗剂量递增治疗原发性或转移性恶性脑瘤的RTOG 90-05研究中发现，可耐受的最大边缘剂量，据报道，对于小于2.0 cm的病灶，边缘剂量为24Gy，2.1-3.0 cm的，边缘剂量病灶为18 Gy, 3.1-4.0 cm病灶，边缘剂量为15 Gy。使用推荐的RTOG 90-05的I期剂量水平RTOG 95-08研究随机对333例1-3处脑转移瘤患者进行全脑放疗，联合或不联合SRS 治疗。接受联合放射外科SRS治疗的患者的急性3级(需要药物治疗的严重神经系统症状)到4级(危及生命的神经系统症状)的毒副作用发生率为3%，而没有联合SRS治疗的患者则发生率为0。迟发3-4级毒副反应的发生率分别为6%和3%。出现的差异不显著，且单发脑转移瘤患者的毒副反应风险在三个剂量水平之间的差异也没有显著差异。在美国肯塔基州的一项研究中，160例患者有468处≦62厘米的脑转移灶，使用SRS治疗，并随访1-82个月(中位数7个月)，相比边缘剂量≧20 Gy，边缘剂量<20Gy会导致肿瘤控制率降低，而>20Gy相比等于20Gy的剂量并没能提高肿瘤的控制率，似乎与一个更大的3-4级神经毒副作用(5.9%对比1.9%，p = 0.078)有关。

几项针对组织受照容积超过10-12Gy(V10-12)与脑并发症(主要是放射性坏死)的风险相关关系的研究中和其他研究，将并发症风险与治疗/处方容积相关(表1)。使用治疗/处方容积作为预测参数可能与靶区受照边缘剂量较低无关(≦12Gy相比>20Gy)。以这些研究为基础，本综述作者同意QUANTEC最近的综述结论，“一旦受照>12Gy的脑容积增加到> 5-10 cm3，毒副作用就会迅速增加。” ，对像脑干和胼胝体这样重要的的大脑功能区域需要更严格地控制剂量。QUANTEC的作者承认，研究之间存在很大的差异(见表1)，难以更精确地预测毒副作用。造成这种变化的原因可能包括患者群体不同(即AVM相比良性肿瘤相比恶性肿瘤)，靶区体积如何勾画和定义，SRS技术，毒副作用的定义及临床随访期的长度。

表1.SRS后并发症脑部剂量-体积指标的分析选择研究。

如何最好地利用大脑剂量-容积指标，有几个问题没有得到解答。例如，对应于单个病灶的V10-12和对于整个SRS治疗的整合的V10-12(上述研究中提到过)的相关性究竟如何？在一项研究中，病变的数目并不显著，如果并非播撒的多个病灶体积，可以合理地预期受照> 10-12Gy的容积更可能会导致脑坏死。V10-12Gy治疗容积或正常脑组织在临床上更为相关?大多数研究都对治疗容积的关联进行了分析，包括靶区和周围正常大脑。在至少两项研究中，V10或V12的总体治疗容积相当显著，而正常的大脑(治疗容积减去靶区体积)V10或V12却并不显著。然而，在另一项研究中，发生放射性脑坏死的患者的组织V10与正常脑组织V10有显著差异，而配对的另一组则没有(表1)。另一个问题出现了：较低剂量的剂量-体积指标的相关性是什么?也许大脑V4-8与急性癫痫发作的风险相关，或者迟发神经功能障碍，或者受照更低剂量(可能是V1-2)与继发恶性肿瘤的风险相关。SRS导致恶性肿瘤的报道非常罕见，估计发生率低于千分之一到万分之一，尽管还不清楚这种风险实际上是否会更高，需要得到更好的确定，因为不少病例无从稽考，也可能风险与一般人群中的恶性肿瘤没有区别

最后，大分割(25-40Gy,3-6次分割）SRT的作用是什么 ?有几个小组使用SRT方法治疗脑转移瘤，报道有希望的肿瘤控制率和毒副作用，甚至可对大于4厘米或3-5毫升的病灶(由于有较大出现脑坏死的风险，一般不宜单次放射外科治疗)和/或涉及或接近重要功能区的大脑或视神经/视交叉的病变进行治疗 。最近回顾性研究中即便SRT组由较大肿瘤及/或容易产生副反应的部位的病变的患者所 组成，显示SRT组与SRS组相比，有类似的肿瘤控制率和神经毒副作用发生率。对适合单次放射外科 SRS治疗脑转移瘤（病变较小，不累及或毗邻重要结构）患者进行大分割SRT治疗的研究，大分割SRT相对于单次分割的SRS的作用尚不清楚。大分割SRT治疗脑膜瘤存在缺乏数据资料原因。SRT治疗AVMs在放射生物学方面的应用存在争议，部分原因是AVMs的α:β比值较低(与正常组织类似)，一些研究已经证明大分割SRT治疗较大的 (> 2.5-4 cm和/或> 10-14 ml)AVMs的有效性。因此，大小和位置是考虑采用分割SRT的有依据的理由。然而,放射生物学上，大分割SRT可能导致更低的肿瘤控制率和/或更大的对正常组织的毒副作用，与常规分割相比，(即1.8-2Gy)，特别针对低α:β比值的靶区。在一项来自Erlangen大学的研究中，对51例患者（的72处脑转移瘤)，(由于体积>3ml或接近/累及重要功能区）不认为适合单次SRS治疗，进行了分析。受照4Gy(5次分割），正常脑组织≧23 ml与显著增加的脑放射性坏死的风险相关(4Gy体积≧23ml为70%比4Gy体积<23 ml为14%, p = 0.001)。在同一组的另一项研究中，150例患者的228处脑转移瘤，PTV为>17 ml(对应直径为3+ cm)与神经毒副作用增加；此外，分割次数增加(5 x 6-7Gy对比7x5Gy对比10x4Gy)，毒副作用的风险降低(分别为22%，7%和0%)，尽管分割次数较少的治疗方案与较大的肿瘤效应有关。

脑干

几篇论文报道了SRS治疗脑干转移瘤后的毒副作用的结果，周边剂量范围 广泛(9-30戈瑞)，中位数周边剂量约为15-20Gy。虽然3-4级毒副作用的报道是罕见的，这些患者的生存期很短(中位生存期5-11个月)，而且可能没有机会表现出迟发放射毒副作用。此外，放射性毒副作用往往很难从症状性进展中辨别出来。报告的毒副作用包括偏瘫，共济失调，面瘫和癫痫。来自美国匹兹堡大学的一项研究中，报道的38例良性肿瘤患者经SRS治疗后随访6 -84个月(中位数41个月)的副反应影像学表现及神经功能障碍的发生率，并非所有患者都有副反应的影像学表现进展出现神经功能障碍(定义为脑干长的传导束或邻近的颅神经新出现的神经功能障碍)，一些患者虽让影像上未见放射副反应，但会进展出现神经功能障碍。有趣的是，边缘剂量和副反应影像表现或神经功能障碍间没有相关性。事实上，边缘剂量>18Gy与神经系统障碍较少发生相关，而边缘剂量15-17Gy,神经系统障碍发生率却较高，(16.6%对比19.1%，没有显著差别)，作者将其归因于不同剂量组的差异，(即15-17 Gy组中大多为海绵窦肿瘤，而>18 Gy组中主要为动静脉畸形)。良性肿瘤会压迫脑干，病人可已出现症状，或有出现症状的风险的，边缘剂量13Gy的耐受性似乎很好。普遍接受的对脑干的剂量限制被认为约为12Gy，努力减少脑干受照剂量是值得的。

根据已发表的研究，脑干受照最大剂量10-12Gy所带来的对脑干的毒副作用的风险是最小的(小于1-2%)。最近的QUANTEC综述，1 / 3脑干的部分体积接受照射，剂量分别为12.5、14.2、16.0和17.5Gy，对应的正常组织并发症的发生率(NTCP)分别为1%、13%、61%和94%;脑干受照的最大剂量导致对应的正常组织并发症的发生率(NTCP)分别为0.2%、3.2%、26%和68%。一般来说，脑干受照最大剂量应该维持在10-12Gy，如果可行，特别是在剂量受到限制的情况下，对靶区的治疗剂量会相应降低，当治疗失败的风险大于治疗毒副作用的风险时，应考虑增大脑干受照的最大剂量。值得注意的是治疗(原发性或恶性脑瘤)时脑干受照最大剂量超过12Gy会带来损害，控制剂量后肿瘤控制的效果也会降低。另外，在治疗三叉神经痛时，体积可以忽略不计的脑干可能受照> 25-50Gy。

脊髓

脊髓和椎体的原发性和转移性病变的SRT和SRS治疗已是广为接受的治疗方法。大部分已发表的研究集中在患者脊柱转移瘤接受SRS/SRT治疗。SRS / SRT,治疗后，转移到相邻椎体的风险据报道会降低，而似乎患者在椎旁和/或更广泛的出现疾病机会会增加。复发在椎弓根进展。因此，SRS/SRT的治疗体积一般包括受累及的椎体和/或后部脊柱还有椎弓根。所以，椎管与相邻的治疗体积的周长>50-100%。其他重要的脊柱SRS/SRT的器官包括肾脏、肺、气管、支气管，食道和肠道。

没有足够的剂量-体积数据作为剂量-体积指标的函数来估计脊髓病变的风险，尽管有来自脊柱SRS/SRT研究 的新数据。对于脊髓剂量-体积的评估，究竟最好使用真的脊髓(基于MRI)，还是脊髓边缘扩大2 mm，或是硬膜囊（thecal sac）/椎管，仍有争议。多项研究报道脊柱SRS/SRT后的毒副作用发生率的研究(图5)。结果表明，脊髓/硬膜囊受照最大剂量值< 8-10 Gy，发生脊髓病变的风险微乎其微。受照10Gy发生脊髓病变的风险低于10%，剂量达到治疗脊柱转移瘤水平，而导致毒副作用的风险最小。病灶在脊髓位置(即颈髓、胸髓、腰髓)或SRT分割的影响并未得到充分认识。(相对于脊髓)马尾似乎对大分割的SRS/SRT更能耐受，类似传统分割放疗，尽管SRS/SRT的剂量造成马尾损伤的特征并不明显。正在进行的RTOG 06-31的单次分割的SRS协议要求，对于脊髓(真实脊髓，勾画5-6毫米颅骨至尾骨到靶区)，10%受照<10 Gy, ,0.35 ml <10 Gy, 0.035 ml <14 Gy;而骶部马尾，5ml <14 Gy, 0.035 ml <16 Gy。

图5.总结SRT/SRT后脊髓病变损害的危险因素的分析研究。绿色表示脊髓或硬膜囊的受照最大剂量据报道导致脊髓病变的风险可以忽略不计，而红色表示受照最大剂量会导致难以接受的脊髓病变的高风险。*单次分割SRS。&单次分割SRS和2-5次分割SRT。+仅2-5次分割的SRT ，++硬膜囊（不是真实脊髓）的最大受照剂量

最近的两项回顾性多中心汇总分析比较5例接受1-5次分割SBRT/SRT后进展出现放射性脊髓病患者的放射剂量参数与14-19例未进展出现放射性脊髓病的患者的相比;一项研究分析了患者既往没有接受过放疗史，而另一个分析常规放疗后5个月再用SRS/SRT进行再次放射治疗。在后一项研究中，从SRS/SBRT中计算出硬膜囊生物等效剂量和放疗的累积剂量，发展出现脊髓病变与没有发展出现脊髓病变的患者相比存在显著差异。在两项研究中，影脊膜受照最大剂量在两组之间存在显著差异；所有进展出现脊髓病变的患者都接受了1-3次治疗，硬膜囊受照分割剂量>10Gy。对既往未接受过放射治疗的患者，作者建议使用硬膜囊受照最大剂量为10Gy/1次分割，14.5Gy/2次分割，17.5Gy/3次分割，20Gy/4次分割，或22Gy/5次分割；对既往接受过常规放射治疗的，采取20Gy/ 5次分割，30Gy/10次分割或37.5Gy/15次分割，作者推荐使用硬膜囊受照最大剂量为9Gy/1次分割，12.2Gy/2次分割，14.5Gy/3次分割，16.2Gy/4次分割或18Gy/5次分割。这些单次分割的硬膜囊剂量限制(最大剂量9-10 Gy)比Henry Ford医院提议的还要严格。脊髓(<10% >10Gy，允许最大剂量>14Gy)。需要进一步的研究解决这些差异。

根据已发表的研究，脊髓的最大剂量10Gy和硬膜囊最大剂量14Gy,预期导致脊髓病变损伤的风险最小(小于1%)。QUANTEC的作者建议将脊髓剂量限制在13Gy，或者3次分割20戈瑞，预期小于1%的发生脊髓损伤的风险。

结论

治疗中枢神经系统肿瘤/靶区的结果会带来对正常中枢神经系统组织的有害照射。理想情况下，这些重要的正常组织的受照剂量应尽可能低，而又不影响靶区的覆盖。SRT和SRS降低了计划的不确定性，从而可以减少正常组织受照的治疗剂量。其他技术(上面没有明确讨论)，如调强放疗(IMRT)，影像引导放疗(IGRT)，或质子或重离子治疗也可以考虑以尽量减少高剂量暴露对正常组织的影响，尽管关于何时使用这些技术以取代或联合SRS/SRT(或使用IMRT或质子进行SRS/SRT)有特定的治疗指证，在文献中没有明确定义。不管辐射采用何种治疗方法，周围总有正常组织存在产生放射毒副作用的危险。根据发表上面讨论到的文献，表2总结了中枢神经系统组织单次分割SRS治疗剂量-体积限制，有望产生可接受的毒副作用风险。美国医学物理师协会101协作组 (AAPM TG 101)的物理师最近报道所提议的SRS/SBRT方案中1、3和5次分割的剂量限制，包括视神经/视交叉、耳蜗(仅限受照最大剂量)、脑干、脊髓和马尾受照最大剂量和小的体积的剂量限制。

表2.单次分割SRS后中枢神经系统剂量预期产生可接受的毒副作用的结果的总结。

超过这些剂量限制时出现毒副作用的风险的报道详见正文。在肿瘤进展的情况下，较高的毒副作用的风险是可以接受的，可能会导致更严重的并发症率。较高的处方剂量可能是必需的，以能够最大化地达到肿瘤/靶区控制，尤其是在治疗AVMs，分泌型垂体腺瘤和脑转移瘤时。

a即使是在按照标准的靶区边缘剂量(即按正文中所讨论的RTOG 95-08研究中使用的剂量)，所建议的组织体积限制V12 < 5ml和V10 < 10ml仍可以超过。例如球形病变测量直径>2.7 cm，体积> 10ml，，在周边处方剂量为15Gy时，超过上述组织体积限制。因此,处方剂量时有必要凭借临床判断计算病变大小和体积(即一个3cm的球形病灶的体积将大于一个3cm圆柱体的体积）、靶区位置(重要功能区的脑部与非重要功能区的脑部)，靶区/肿瘤组织学(良性对比恶性)、肿瘤(或AVM出血)复发风险和毒副作用风险。

b脊髓和马尾的剂量限制是按正在进行的RTOG 06-31协议。之前的研究已经证明是安全的(见正文)，其他研究中推荐更严格(更保守)的标准（见正文)。需要进一步的研究来调整这些差异。

表2中报告的最大剂量更类似于小的体积的剂量限制，且低于AAPM TG 101报告中建议的单次分割的最大剂量。然而，AAPM TG 101的作者承认他们的建议是未经证实的，理论性的，基于有根据的猜测。必须认识到所有发表的剂量限制(包括表2)建议将毒副作用的风险降至最低。即使严格遵循这些标准，甚至在这种情况下，受照剂量远远低于这些剂量限制，也需要明白，放射毒副作用的风险从来都不会是零。治疗的相对风险总是需要与潜在获益相权衡，可能会出现放射治疗剂量超过发表的建议中所推荐的剂量。表2和所有发表的剂量限制应被视作准绳以评估毒副作用的风险。放射肿瘤学家总是需要对治疗剂量负责以控制靶区又能控制毒副作用，如果对靶区的治疗剂量有潜在危害，通过附加特定的限制，需要考虑要么超越限制，接受毒副作用的风险，要么使用其他治疗方法(如使用调强放疗、IGRT或粒子治疗进行常规分割放疗方法，可达到类似的肿瘤控制率，又使毒副作用风险降到最低)。认识与辐射有关的毒副作用风险，能让放射肿瘤学家为患者提供知情同意下的不同疗法的风险和好处。