防控耐药风险 守护生物安全

林丽开

徐英春

张文宏

史录文

今年9月召开的第79届联合国大会抗微生物药物耐药性问题高级别会议通过了一项政治宣言，承诺制定明确的目标并采取行动，到2030年将因抗微生物药物耐药性导致的每年495万的死亡人数减少10%。该宣言还呼吁通过可持续的国家融资和1亿美元的催化资金，实现至少60%的国家资助其抗微生物药物耐药性行动计划的目标。

微生物耐药会导致常见感染难以治愈，严重影响民众的生命安全。而微生物耐药的加速，使得新型抗微生物药物能够发挥最佳效力的时间越来越短，直接影响药企研发新型抗微生物药物的积极性。若现有抗微生物药物无法有效预防和治疗感染，器官移植、肿瘤放化疗、糖尿病治疗等重要医疗手段的安全风险将急剧升高，带来不可估量的生物安全风险。

据相关统计，2019年与耐药细菌感染相关的死亡人数约有495万，其中127万直接由细菌耐药引起。到2030年，微生物耐药可能导致每年1万亿至3.4万亿美元的损失。

在细菌耐药方面，《全球抗微生物药物耐药性监测系统（GLASS）报告（2022）》显示，导致血流感染的病原体耐药性很高，应重点关注。

世界卫生组织于2024年5月发布了《2024年细菌类重点病原体目录》，其中包括15种耐药细菌，结合死亡率、发病率、健康负担、耐药性、传播性、可预防性、可治疗性和研发情况，按其对公共卫生和研发的重要程度，分为关键、高度和中度3个优先级。

关键优先级细菌病原体包括碳青霉烯类耐药肠杆菌目、三代头孢菌素类耐药肠杆菌目、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌和利福平耐药结核分枝杆菌。这些是导致高疾病负担的主要病原体，治疗选择有限，死亡率高，耐药传播性强，已成为最主要的病原体威胁。

高度优先级细菌病原体包括低收入和中等收入国家负担尤其重的氟喹诺酮耐药沙门氏菌和志贺菌，对医疗保健环境构成重大挑战的碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌以及耐药性淋病奈瑟菌、万古霉素耐药屎肠球菌。它们构成了包括持续感染和对多种抗菌药物耐药的独特公共卫生挑战，需要有针对性地进行干预。

中度优先级重点病原体包括大环内酯类耐药A群和B群链球菌、肺炎链球菌和氨苄西林耐药流感嗜血杆菌。此类病原体为脆弱人群（包括儿童和老年人群）带来了较高疾病负担，需要引起更多的关注。

在真菌耐药方面，侵袭性真菌感染通常会影响重症患者和免疫抑制患者。2022年，世界卫生组织发布了首份重点真菌病原体清单，列出对公众健康构成最大威胁的19种真菌。

最高优先级的真菌病原体包括新型隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白念珠菌。其中，耳念珠菌引起的侵袭性感染死亡率为29%~ 53%。该菌若在医疗环境中被检测出来，可能直接导致病房长期关闭。

根据全国细菌耐药监测网和全国真菌病监测网提供的微生物检测数据，临床主要的耐药菌检出情况如下：

金黄色葡萄球菌。2023年金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药率的全国平均值为29.1%，各省耐药率分布在15.4%~44.6%。近年呈现缓慢下降趋势，从2014年的36%逐步下降至2022年的28.9%，但2023年较2022年略有上升。

大肠埃希菌。2023年大肠埃希菌对三代头孢菌素耐药率的全国平均值为48.9%，各省耐药率分布在42.4%~57.8%，在各省均处于较高水平。近年呈现缓慢下降趋势，从2014年的59.7%逐步下降至2022年的48.6%，但2023年较2022年略有上升。对喹诺酮类药物耐药率全国平均值为50.7%，各省耐药率分布在41.6% ~ 66.1%，处于较高水平。近年呈下降趋势，但2023年较2022年上升了0.7%。对碳青霉烯类药物耐药率的全国平均值为1.7%，各省耐药率分布在0.3%~3.6%，近年一直维持在较低水平。

肺炎克雷伯菌。2023年肺炎克雷伯菌对三代头孢菌素耐药率的全国平均值为27.7%，各省耐药率分布在9.9%~43.3%，地区间差异很大。近年呈逐步下降趋势，从2014年的36.9%下降至2023年的27.7%，2023年检出率与2022年持平。碳青霉烯类药物耐药率的全国平均值为10.8%，各省耐药率分布在0.6%~26.2%，地区间差异显著。近年来呈现明显上升趋势，从2014年的6.4%上升至2021年的11.3%，虽然2022年出现下降趋势，但2023年又出现上升势头。

鲍曼不动杆菌。2023年鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率的全国平均值为55.5%，各省耐药率分布在28.7%~74.2%，在大多数省份处于较高水平。近年变化不明显，持续维持在较高水平，2023年比2022年升高了2.1%。

铜绿假单胞菌。2023年铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率的全国平均值为16.3%，各省耐药率分布在5.7%~24.7%；近年呈缓慢下降趋势，从2014年的25.6%下降至2023年的16.3%。

其他细菌。2023年青霉素耐药肺炎链球菌、万古霉素耐药屎肠球菌检出率分别为1.0%、2.9%，近年来一直维持在较低水平，但是万古霉素耐药屎肠球菌的检出率比2022年的1.7%上升了1.2%。

真菌。2023年全国真菌病监测网上报的血培养分离真菌中，念珠菌属占89.1%。念珠菌属对唑类药物敏感性中，热带念珠菌耐药问题最为突出，其对氟康唑和伏立康唑的敏感率仅分别为52.9%和50.1%。光滑念珠菌对氟康唑、伏立康唑的敏感性分别为74.8%及84.0%。光滑念珠菌对氟康唑剂量依赖性敏感率为96.6%。克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，对伏立康唑的敏感率为75.8%。

医院感染防控措施执行不到位、防控力度不足会助长微生物耐药性的传播。《世界卫生组织全球感染预防与控制报告（2022）》显示，急症病医院（acutecare hospitals）的每100名患者中，有7人（高收入国家）或15人（中低收入国家）会在住院期间发生至少一次医院获得性感染，重症患者医院获得性感染的比例高达30%。

微生物诊断结果的不及时、不准确会增加经验性治疗的比例，影响抗菌药物选择的合理性，不利于微生物耐药的控制和治疗。此外，检验标本质量不合格、检验人员能力不足、检验技术不可及、项目开展不足、新技术应用到临床周期长、检验与临床缺乏有效沟通等都是明确病原微生物诊断的障碍因素。

抗微生物药物的误用和滥用现象得不到控制会加快耐药的产生。根据全国抗菌药物临床应用监测网的病例抽查分析，目前临床上抗菌药物的使用存在药物选择不合理、联合用药不适宜、剂量和给药疗程不合理等情况，整体上不规范问题较突出。恶性肿瘤、心脑血管疾病、慢阻肺病等慢性病发病率的增加，以及传染病的周期性流行，均使得免疫功能受损、需长期住院和侵入性治疗的耐药菌感染高风险人群不断增加。

动物源耐药菌和耐药基因可能通过食物链、环境、伴生动物等途径传播，导致人感染耐药菌比例增加。我国食品动物源细菌耐药监测显示，大肠埃希菌对12种抗菌药物耐药率上升，耐药基因平均携带个数由8.05增至16.85。据中国宠物源细菌耐药监测网调查，我国宠物犬和猫饲养量已超1亿，宠物诊疗行业抗菌药物不合理使用现象更为普遍。

医疗、农业、工业等领域抗微生物药物排放可导致水、土壤等环境中抗微生物药物残留，加快环境中耐药菌的产生和传播，通过生态循环也可能致使人感染耐药菌比例增加。土壤与水环境中的抗菌药物污染物来源复杂、种类繁多，具有生物毒性、环境持久性和生物累积性等特征，微生物耐药的生物安全风险增高，对生态系统和人体健康构成潜在威胁，已成为全球关注的焦点。

得益于近年来我国抗微生物耐药相关的法律法规、监管防控系统日益完善，短期内发生细菌真菌耐药重大生物安全事件的可能性较小。根据近5年全国细菌耐药监测网和全国真菌病监测网显示的主要细菌、真菌耐药性变迁，结合当前我国所采取的各项防控措施，相对客观地预测2025年大部分临床常见耐药细菌真菌的检出率将总体平稳，或有小幅度下降，但以下个别耐药病原体需要重点关注：

碳青霉烯类药物耐药革兰阴性菌检出率仍处于高位，对临床抗感染治疗是巨大挑战，在部分地区可能有持续上升的风险甚至小规模暴发。近年来碳青霉烯类抗菌药物的临床使用量和强度出现逐年增加趋势，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率呈现明显上升趋势。2023年超大型城市、人口大省检出率较高，全国有21个地区碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率较2022年上升。此外，某些省份的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药也持续处于高位。

真菌感染的发病率日益增高，侵袭性真菌感染易感人群不断增多，真菌耐药形势需加强关注。热带念珠菌是我国临床常见的侵袭性真菌病原之一，近年该菌种对氟康唑、伏立康的耐药率出现明显增高。此外，耳念珠菌在我国部分地区的检出率也有显著增加，应该得到高度重视。

高危人群和重点病区耐药微生物防控需更加精细化。儿童，老年人，重症患者、血液病患者等都是院内多重耐药菌感染的高危群体。全国细菌耐药监测网数据显示，全国新生儿三代头孢菌素耐药肺炎克雷伯菌的检出率高于其他年龄组人群，全国老年人群甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、三代头孢菌素耐药大肠埃希菌、碳青霉烯类药物耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等的检出率高于其他年龄组人群。重症监护病区中三代头孢菌素耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，碳青霉烯类药物耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌的检出率均远高于其他病区。

首先，要加强感染防控和规范诊疗管理。一是加大对感染预防和控制的投入，结合水、环境和个人卫生项目以及疫苗接种等感染预防公共措施，加强对医疗机构感染防控工作的支持和投入，监控感染预防和控制措施的落实，以确保医疗质量以及患者和医务工作者的安全，减少耐药微生物感染的发生率，降低医疗保健成本和个人经济负担。二是提升感染诊断水平，加强管理和培训，从临床检查、选择适宜的检测项目、正确的标本采集、实验室检测到结果报告和解读全程提高诊疗规范性，同时加强微生物实验室建设和提升微生物检验能力，促进多学科协作，促进精准用药和减少不必要抗菌药物处方。三是加强抗菌药物规范用药管理，针对不规范问题较突出的抗菌药物进行重点监控，科学开展集采，加强重症、血液、肿瘤等重点科室抗菌药物应用管理，提高临床诊疗指南和临床路径依从性，强化药师临床服务能力，加大对抗菌药物处方和医嘱的审核力度，提高抗菌药物合理使用水平。

其次，要全链条支持创新产品研发与转化应用。根据临床需求的紧迫级别，有针对性地支持新型抗微生物药物、诊断工具、疫苗和微生物耐药生物安全风险管控新技术相关研发工作，促进新技术新产品在临床的快速转化和应用。

再次，要进一步完善监测网络，推动数据共享和精准预警。一是建立综合性、多领域的微生物耐药监测系统，全面收集临床医学、微生物学、流行病学等多方面监测信息，建设一批高水平微生物检验实验室和区域微生物诊断中心，支持全国细菌、真菌监测网成员单位的实验室基础设施建设、人员配备，提升检测能力、质量控制和信息化水平。二是建立微生物检验国家参比实验室，承担全国微生物鉴定与耐药监测的质量控制、结果复核、技术培训和新方法新技术科学研究等相关工作，建设重要耐药微生物的临床分离株和生物样本库，创建病原体耐药机制和防控技术研发的公共科研平台。三是完善部门协调机制和医防融合体系建设，制定微生物耐药生物安全突发事件的应急预案，提高公共卫生和医疗系统的应急处置能力。

最后，要加强多领域综合治理，广泛开展国际交流合作。我国的监测和研究体系虽发展迅速，仍需要尽快弥补信息不完整性、联动性差等方面的不足，才能尽早发现可能出现的威胁，采取针对性的防控措施。同时，深化国际交流合作，通过更多渠道，在更高平台发布中国微生物耐药相关数据，分享中国经验和中国方案，推动全球遏制微生物耐药进程。

转自11月15日《健康报》六版

整理：谢文博

审核：陈飞 薛原

来源：《合理用药 中国行动》

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