张福杰教授:长效药物预防HIV进展丨2024第十届北京感染病学术年会

学术   2024-11-12 17:07   北京  



编者按:


暴露前预防(PrEP)是一种生物学预防策略,可降低高危人群感染HIV的风险,HIV阴性的个体可以通过使用抗反转录病毒药物来预防HIV感染。PrEP分为每日一次的口服给药疗法和短程口服药疗法。短程口服药疗法是指在危险的HIV行为暴露前(如性暴露)提前2—24小时服用两片,暴露后24小时和48小时各服一片。但高危人群对于目前的疗法依从性普遍较差,长期服用也会给患者带来安全性、耐药性的担忧。临床亟需长效预防药物。在2024第十届北京感染病学术年会上,首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授分享了预防HIV长效药物的研究进展。


张福杰教授现场报告


概  述

流行情况与预防目标

联合国艾滋病规划署(UNAIDS)决心在2030年前终止HIV 流行,由此制定了2025年阶段性目标[1]。检测与治疗方面,设定目标包括95%感染者知晓自己的感染状态,95%确诊者接受ART,95%接受ART的感染者达到病毒学抑制;预防方面,设定了 95% HIV重点人群接受适当有效的综合预防方案的目标。HIV重点人群包括男男性行为者、静脉药瘾者、商业性行为者等。


我国是亚太地区新发感染人数最多的国家,疫情防控形势依旧严峻。尽管全国整体保持低流行态势,感染率 ~ 0.1%,但由于人口基数大,约占亚太病例总数的1/3。

预防HIV的手段

预防HIV的生物医学手段多种多样,包括HIV检测、使用避孕套、接受降低危害的措施、U=U等,但各方案的可及性不同。暴露前和暴露后预防 (PrEP & PEP) 是预防HIV的重要生物医学手段。


图1. 预防HIV的生物医学手段


多种预防手段结合使用可有效降低新发HIV感染的策略,在Fast-Track Cities项目中得到了充分体现。该项目由UNAIDS于2014年发起,已有超过350个城市参与,致力于帮助各个城市制定战略性的消除HIV流行计划,以达到2030年终止HIV流行的目标。2019年发布的项目报告分享了墨尔本、纽约、伦敦和阿姆斯特丹4座城市的成功案例,均从提高PrEP可及性、建立个性化服务体系和多种预防手段结合运用三方面着手,大大降低了HIV新发感染率。


图2. 国际成功案例:Fast-Track Cities项目


国内外权威指南已将PrEP作为重要手段,助力达成UNAIDS提出的2030年目标。各项指南[2-6]均指出,应在具有HIV-1感染风险的人群中使用PrEP,以降低因高危性行为感染HIV-1的风险。目前已被国际指南批准用于PrEP的方案见下图。


图3. 目前已被国际指南批准用于PrEP的方案


然而,每日一次口服PrEP给药对依从性带来潜在影响。影响人们选择、获得、依从每日一次口服PrEP的因素包括:用药疲劳、羞辱感、药物安全性、生活方式、伴侣的影响等。


预防HIV的长效药物

卡替拉韦(CAB-LA)

整合酶抑制剂卡替拉韦(CAB-LA)是首个获批用于HIV-1 PrEP的长效注射制剂,可为预防HIV-1感染提供持续保护;在每2月一次的给药过程中,无需记得每日口服药物,且增强给药私密性,改善耻辱感与用药疲劳,为具有感染HIV-1风险的人群提供更多的选择[7-11]。CAB缓释混悬液含有混悬于水性溶剂中的精细药物颗粒,支持长效给药。


图4. CAB-LA发挥长效作用机制


图5. CAB-LA正常给药计划


若预计会错过注射时间,应在最后一次CAB LA注射后2个月进行,即错过注射的那一天(±7天),使用CAB口服片剂进行桥接,如果口服CAB的持续时间超过2个月,建议采用其他口服方案。在口服桥接治疗的最后一天恢复注射给药,可保持原来的或按需设定新的日期(二者均获得PK模拟数据的支持)。


图6. CAB LA的目标注射日期与遗漏注射管理


HPTN 083[12]和HPTN 084[13]两项关键国际多中心临床试验,已证实长效卡替拉韦(CAB-LA)作为HIV-1 PrEP的安全性和有效性。两项研究分别在HIV-1阴性男男同性性行为者、跨性别女性以及顺性别女性中进行,以每日口服替诺福韦/恩曲他滨(TDF/FTC)方案作为对照。结果显示,两项研究CAB-LA组的HIV感染率均低于TDF/FTC组(HPTN 083:0.41% vs. 1.22%,HR 0.34,95% CI 0.18~0.62,< 0.001;HPTN 084:0.2% vs. 1.85%,HR 0.12,95% CI 0.05~0.31,< 0.0001)。此外,CAB LA的耐受性良好,两研究组之间安全性相似。注射部位反应(ISR)大多数为轻到中度。两项研究的结果均支持CAB-LA作为HIV-1预防的新选择。


图7. HPTN 083&HPTN 084研究疗效结果


图8. HPTN 083&HPTN 084研究安全性结果


自2022年起,HPTN 084研究的开放标签扩展期(OLE)间,符合条件的受试者可选择CAB LA或TDF/FTC作为PrEP,取消避孕限制。受试者可以选择在整个孕期继续进行CAB LA注射。2024年公布的OLE期间孕产妇的安全性结局和妊娠结局[14]显示,CAB LA在孕产妇中的耐受性良好;各组不良妊娠结局发生率相似,与预期背景发生率相似。


图9. HPTN 084研究OLE期间孕产妇的安全性结局以及妊娠结局


此外,CAB LA在真实世界场景中具有持续性高保护效力。一项4期、前瞻性、观察性研究从美国电子健康记录中前瞻性采集的常规临床数据,旨在探索美国常规临床治疗中CAB LA用于PrEP的使用情况。OPERA队列[15-16]纳入879,000例阴性个体,40,697例PrEP使用者。CAB LA在真实世界场景中显示了99.7%的持续性高保护效力。


图10. OPERA队列研究方法与结果


真实世界Trio队列[17]研究显示,尽管面临着检测及依从性挑战,CAB LA用于PrEP仍显示出真实世界中对于HIV的高保护效力。


图11. Trio队列研究设计与结果


HIV-1衣壳蛋白抑制剂
(Lenacapavir/LEN)

LEN的作用靶点衣壳蛋白是抗逆转录病毒治疗药物应用史上一个全新的作用靶点,跟此前用于治疗或预防HIV的作用靶点完全不同,其作用机制是从多个HIV病毒复制的环节抑制HIV病毒的复制,阻碍其装配的过程,防止其从细胞中释放,破坏HIV病毒的成熟。理论上患者即使对其他药物的毒株产生耐药反应,在此靶点上的预防仍然会产生效用。鉴于LEN的独特的药代动力学性质,目前LEN是已上市抗逆转录病毒药物中最为长效的一款药物,仅需半年一次给药。近年来,LEN在HIV PrEP中的研究也取得了突破性进展,下面给大家分享下相关的研究概况。


图12. LEN作用机制


PURPOSE系列研究旨在对不同高风险人群使用LEN和每日口服PrEP的疗效与安全性进行评估。


图13. PURPOSE 1与PURPOSE 2研究设计


PURPOSE 1[18]是一项3期、双盲、随机的非劣性研究,共纳入来自南非25 个地点和乌干达3个地点的5,300多名16~25岁年轻女性和青春期女孩。受试者被随机分配至3个治疗组:接受每26周皮下注射一次LEN组、每日口服恩曲他滨/丙酚替诺福韦(F/TAF)组,以及每日口服恩曲他滨/替诺福韦酯(F/TDF)作为活性对照组。此外,该研究中采用背景HIV发生率作为空白对照组。研究结果显示共观察到55例HIV新发感染。LEN组2,134名受试者中中0例感染,感染率为0/100人年。F/TAF组2,136名受试者中,观察到39例感染,感染率为2.02/100人。F/TDF组1,068名受试者中,观察到16例感染,感染率为1.69/100人年。背景HIV感染率是2.41/100人年。LEN组中没有观察到HIV感染事件的发生,显著优于背景HIV发生率和F/TDF组的感染率,而使用F/TAF的HIV发生率与背景HIV发生率并无差异。依从性方面,按时注射LEN的依从性高,在52周时注射准时率达到92.8%。F/TAF和F/TDF组中的多数受试者整体对口服药片依从性低,且依从性随时间降低。使用F/TAF的大多数感染发生在依从性低的人群中。此外,LEN组可获得的妊娠结局与相关人群预期结局相似。


图14. PURPOSE 1研究中的HIV发生率


PURPOSE 2[19]是一项随机、双盲、多中心的3期研究,招募了来自全球多个地区(包括阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国)的高风险群体,包括顺性男性、跨性别男性、跨性别女性以及非二元性别个体,这些受试者均与出生时被指定为男性的伴侣有性经历,这使得试验结果具有广泛的代表性和应用前景。纳入3,265例受试者,按照2:1的比例随机分配至长效LEN组(每26周皮下注射)和F/TDF(每日口服)组,同时分析同期背景HIV发生率作为空白对照。结果显示,在2,179名LEN组受试者中,有2例新发HIV病例(发病率为每100人年0.10例);有99.9%的LEN组受试者未感染HIV。每年两次皮下注射LEN明显优于bHIV(发病率为每100人年2.37例),相对风险降低96%(发病率比为0.04,P<0.0001),试验达到主要终点。与背景HIV发病率相比,LEN将感染HIV的风险降低了96%,与每日口服F/TDF相比,感染HIV风险降低了89%。


图15. PURPOSE 2研究:HIV发生率及比值


安全性方面,不良事件与先前的LEN、F/TAF和F/TDF试验相符。ISRs方面,PURPOSE 1研究中,在25,329次注射中仅4例ISR导致停药;PURPOSE 2研究中,在15,239例LEN或安慰剂注射中,仅29例受试者因ISRs的不良事件而停止。


图16. PURPOSE 1与PURPOSE 2研究的安全性结果


小  结

LEN在HIV预防领域的突破性进展,标志着长效药物在HIV预防策略中的重要地位,具有里程碑意义。其高效预防效果、良好安全性和耐受性,以及每半年一次的给药频率,为HIV预防提供了更加便捷和可持续的解决方案,为高风险人群提供了更加个性化、高效和可持续的保护措施。


参考文献:(上下滑动查看更多)

1.UNAIDS Political Declaration On HIV and AIDS. 2021. Available at https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2021_political-declaration-on-hiv-and-aids_en.pdf. Accessed Jun 2023.
2.WHO. Consolidated guidelines on HIV, viral hepatitis and STI prevention, diagnosis, treatment and care for key populations. 29 July 2022.
3.中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2024版). 中华传染病杂志. 2024,42(00):E01-E48.
4.PREEXPOSURE PROPHYLAXIS FOR THE PREVENTION OF HIV INFECTION IN THE UNITED STATES – 2024 UPDATE 2021.
5.EACS Guideline. 12.0. 2023.
6.Gandhi RT, et al. JAMA. 2023;329(1):63-84.
7.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240509140023172.html
8.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-injectable-treatment-hiv-pre-exposure-prevention
9.Clement ME, et al.  CROI 2023. Poster 994.
10.Rael CT, et al. AIDS Behav 2018;22:3627–36.
11.Brown C. Brown c, lnternational Conference on HlV Treatment and Prevention Adherence. 2023:1-22.
12.Landovitz RJ,et al. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):595-608.
13.Delany-Moretlwe S, et al. Lancet. 2022 May 7;399(10337):1779-1789.
14.Delany-Moretlwe S,et al. AIDS 2024.Abstract 12420
15.ViiV Healthcare study register. Available at: https://www.viiv-studyregister.com/en/study/?id=219844 (accessed Oct 2024)
16.Mills A, et al. CROI 2024. Poster 1109; 3. Mills A, et al. IDWeek 2024. Abstract 508
17.Ramgopal M, et al. IDWeek 2024. Abstract 505
18.Bekker LG, Das M, Abdool Karim Q, et al; PURPOSE 1 Study Team. Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women. N Engl J Med. 2024 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa2407001. Epub ahead of print. PMID: 39046157.
19.Kelley CF, et al. HIVR4P 2024, Oral OA0208.


专家简介

张福杰 教授


首都医科大学北京地坛医院感染临床和研究中心主任
性病艾滋病预防控制中心治疗与关怀室主任
卫生部艾滋病临床专家工作组组长
性病艾滋病协会专家委员会副主任委员
北京大学医学部和首都医科大学传染病学教授,博士生导师。
2002年起在卫生部的领导下负责组织、协调和实施国家的艾滋病免费抗病毒治疗。主持国家“十五”、“十一五”和“十二五”科技重大专项,主持和参与美国国立卫生研究院(NIH)的多项艾滋病研究及其他各种的科研项目。发表中英文科学论文100余篇。


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来源:《感染在线Infection Online



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