张福杰教授：艾滋病长效治疗研究进展丨HIV Glasgow 2024

核苷逆转录酶易位抑制剂Islatravir（ISL）和衣壳蛋白抑制剂Lenacapavir（LEN）具有较强的抗HIV活性，且半衰期均较长。II期研究（NCT05052996）针对使用比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）达到病毒学抑制的HIV感染者，随机（1:1）转换为ISL＋LEN（ISL 2 mg + LEN 300 mg）或继续使用B/F/TAF。近期举行的IDWeek大会，报道了该研究的48周疗效，结果显示^[2]，ISL+LEN组和B/F/TAF组的病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50 copies/mL）率分别为94.2%（49/52例）和92.3%（48/52例）；且安全性良好，没有发生与研究药物相关的≥3级AE、严重AE或导致停药的AE；两组患者的CD4+ T细胞（-12 vs. -29/µL；P=0.88）或淋巴细胞（-0.07 vs. -0.03 x 10³/µL；P=0.23）变化均无显著差异。

这次HIV Glasgow大会更新的数据中，增加了代谢性结果和治疗依从性数据。从基线到研究结束，ISL+LEN组和B/F/TAF组的中位体重变化分别为-0.2kg（IQR：-2.7, 3.0）和+0.1kg（-1.9, 2.7），BMI变化分别为-0.05 kg/m²（-0.95, 0.91）和+0.03 kg/m²（-0.64, 0.84）。到第48周时，ISL+LEN和B/F/TAF的平均依从性分别为99.2%和98.1%。

长效（LA）肌注卡替拉韦（CAB）+利匹韦林（RPV）已在国内外获批。该方案可用于HIV感染的预防和治疗。本次HIV Glasgow大会报道的一项研究，分析了卡替拉韦和利匹韦林在生殖液和直肠中的分布情况以及HIV-RNA的抑制情况。

该研究纳入了16名男性和15名女性且达到病毒学抑制的HIV-1成人感染者，将ART转换为口服卡替拉韦＋利匹韦林，然后在第4周和第8周肌注卡替拉韦 600 mg+利匹韦林900 mg，之后每8周一次。在第16周时，测量男性血浆（BP）、精浆（SP）、直肠组织（RT）以及女性宫颈阴道液（CVF）中的给药前总药物谷浓度（Ctrough）和蛋白结合部分。在基线时和第16周时评估血浆、精浆、直肠液（RF）和宫颈阴道液中的HIV-1 RNA。采用经验证的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定药物浓度，通过实时PCR测定HIV-1 RNA。

入组患者的平均年龄为43岁（28–66岁），ART治疗时间为132个月（12–311个月），CD4细胞计数为729个/μL‌（380–1146个/μL‌）。研究结果显示：

• 精浆中卡替拉韦和利匹韦林的总药物谷浓度C_trough分别为23.3（10.10–130.00）和2.65（1.47–9.37）ng/mL，分别相当于血浆浓度的2%（1–11%）和8%（4–12%）。

• 直肠组织中卡替拉韦和利匹韦林的总C_trough分别为90.01（54.35–138.77）和38.57（19.68–79.64）ng/g，分别相当于血浆浓度的9%（5–20%）和112%（72–142%）。

• 宫颈阴道液中卡替拉韦和利匹韦林的总C_trough分别为15.63（1.79–428.23）和21.41（0.13–47.77）ng/mL，分别相当于血浆浓度的0.73%（0.14–16%）和48%（0.74–107%）（表1）。

• 与血浆中>99%的蛋白结合率相比，精浆、直肠组织和宫颈阴道液中卡替拉韦的蛋白结合率分别为57%、72%和32%；而利匹韦林的蛋白结合率则分别为97%、94%和95%（表1）。

• 从基线到第16周，所有受试者的血浆、精浆、直肠液和宫颈阴道液中的HIV-1 RNA均保持在<20拷贝/mL。

尽管卡替拉韦在精浆、直肠组织和宫颈阴道液中的总分布较低，但估计的非蛋白结合（活性部分）浓度远高于野生型HIV-1的半最大有效浓度（EC₅₀）值（0.10 ng/mL）。在精浆中观察到利匹韦林的浓度较低，但在直肠组织和宫颈阴道液中，其总浓度和非蛋白结合浓度的中位数分别超过了经蛋白校正的90%抑制浓度（IC₉₀，12 ng/mL）和EC₅₀值（0.27 ng/mL）。在转换卡替拉韦+利匹韦林治疗后，血浆、生殖液和直肠液中的HIV-RNA均达到＜20拷贝/mL的抑制水平。这些数据为了解卡替拉韦和利匹韦林治疗HIV提供了药效学参考。

Lenacapavir（LEN）是首个获批用于治疗成人多重耐药HIV-1感染的衣壳蛋白抑制剂；而Teropavimab（TAB, GS-5423）和Zinlirvimab（ZAB, GS-2872）均为广谱中和抗体（bNAbs），目前正在评估三者联合半年一次给药的治疗方案的有效性和安全性。在一项随机、Ib期研究（NCT04811040）中，参与者接受了LEN + TAB联合低剂量或高剂量ZAB的治疗，并根据ZAB的剂量分层评估了该联合用药方案的疗效和安全性。

研究纳入了HIV-1病毒载量被抑制的成人（HIV-1 RNA <50 copies/ml），这些患者根据HIV-1前病毒表型（PhenoSense单克隆抗体试验IC₉₀ ≤2 μg/ml）分为两组：主要队列（对两种bNAbs均高度敏感）和试点队列（仅对一种bNAb高度敏感）。两组以1:1的比例随机分配至两个治疗组：LEN（口服导入剂量后皮下注射927 mg）+ TAB（静脉注射30 mg/kg）+ ZAB（低剂量：静脉注射10 mg/kg；或高剂量：静脉注射30 mg/kg）。此前已报告了主要队列第26周的数据^[5]。在本分析中，研究人员通过第26周评估了两个队列按治疗组划分的汇总的病毒学结局（使用美国FDA Snapshot算法）和安全性结局。

共有32例HIV感染者被随机分配；31例接受了完整的研究方案；1例因重大方案违背而重新开始抗反转录病毒治疗，并被排除在分析之外。参与者中：19%为女性，22%为黑人，31%为西班牙裔/拉丁裔。基线时，中位年龄为48岁，平均CD4计数为992 cells/μL。第26周时，低剂量组中14例中有3例（21%）和高剂量组中16例中有0例（0%）HIV-1 RNA ≥50 copies/mL（表1）。未发生与研究药物相关的严重不良事件（AEs）；最常见的不良事件是与皮下注射LEN相关的注射部位反应。

抗体疗法是近年来新兴的抗HIV治疗策略，但中和能力不足以及中和广度有限可能导致多重耐药发展。既往研究显示广泛中和抗体TAB和ZAB（与3BNC117和10-1074相同的HIV包膜靶点）具有抗HIV活性，但即使抗体浓度较高，仍有将近四分之一的患者出现病毒反弹^[5-6]。因此，联合不同靶点的bNAbs可能是减少耐药发生的重要策略。这项LEN联合TAB和ZAB的Ib期研究初步取得了积极结果，高剂量组的病毒学抑制率达100%，且同样未发生严重不良事件，期待未来能有III期研究进一步验证。然而，相对于LEN皮下注射而言，bNAbs需要静脉注射，即便用药间隔为半年一次，静脉注射的便捷性优势并不明显。