结核病（TB）是当前导致死亡人数最多的单一传染性疾病，据2023年统计数据显示，全球新增患者达1080万例，死亡人数高达125万，全球平均结核感染率则维持在23%的水平。在结核感染者群体中，有1%至11%的个体在其一生中可能会进展为活动性结核病。结核病预防性治疗（TPT）能够有效降低60%至90%的发病风险，因此被视为实现终止结核病流行目标的关键策略之一[1]。在2024第十届北京感染病学术年会上，首都医科大学附属北京胸科医院结核科段鸿飞教授分享了免疫抑制人群结核感染的诊治进展。
(1)糖皮质激素：一般认为服用泼尼松超过15mg/日（或相当剂量）持续超过1月是结核病的危险因素；
(2)HIV/AIDS患者：如排除了活动性结核病，即使未进行结核潜伏感染相关检测，也接受结核预防性治疗；
(3)生物制剂：美国FDA1998年批准英夫利昔单抗上市，2001年就报道了使用英夫利西单抗与结核病发生相关。另外，部分生物制剂可能与结核病易感性相关（表1）。
表1. 其他与结核病易感性相关的生物制剂
参与结核感染的免疫因素包括：促炎细胞因子、抗炎细胞因子、激活的宿主细胞、失调的宿主细胞、过度的免疫病理和细菌毒力或免疫调节，各免疫因素的此消彼长意味着不同的临床结局：如无菌的肉芽肿消退，代表细菌被清除；未消散的肉芽肿伴有活的结核菌提示可能为亚临床结核病或较轻的结核病；未能限制细菌生长的肉芽肿常提示为严重结核病。纤维性肉芽肿主要见于结核潜伏感染，几乎全由成纤维细胞组成，只有少量巨噬细胞，从纤维性肉芽肿中可培养出结核菌[1]。
部分生物制剂与结核病发生相关。使用美国FDA的MedWatch报告系统，147000患者使用英夫利昔单抗，发现70例结核病病例。使用英夫利昔单抗治疗后出现结核病中位时间12周。48例患者3次或少于3次用药后出现结核病。40例患者有肺外结核。接受生物制剂治疗发生结核病的患者包括原发感染激活（结核病低负担国家和高负担国家）和外源性再感染（结核病高负担国家）。
不同生物制剂对免疫的影响不同。英夫利昔单抗比依那西普更容易与跨膜肿瘤坏死因子α（TNF-α）结合，并形成更稳定的络合物；英夫利昔单抗结合可溶性TNF-α的单体和三聚体，而依那西普仅有效结合三聚体，复合物不稳定，导致可溶性TNF-α的释放。PD-1和PD-L1抑制剂影响抗原递呈细胞与T细胞的相互作用，CTLA-4抑制剂不影响IFN-γ mRNA的表达。
因此，不同生物制剂发生结核病的风险不同。TNF-α拮抗剂方面，阿达木单抗（144/10万人年）和英夫利西单抗（136/10万人年）的结核病发病率高于依那西普（39/10万人年）；使用英夫利西单抗患者发生结核病中位时间最短（5.5个月），依那西普和阿达木单抗分别是13.4个月和18.5个月；部分患者结核病发生在停止TNF-α拮抗剂后。免疫检查点抑制剂方面，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂与结核病发病率升高相关，但很少有CTLA-4抑制剂治疗期间发生结核病的病例。
使用TNF-α拮抗剂后未形成肉芽肿，是发生严重结核病的原因。
图1. 未接受英夫利昔单抗治疗的肺结核患者（图A和B）和接受英夫利昔单抗的肺结核患者（图C和D）的肺组织显微镜表现：
图A：未接受英夫利昔单抗患者的肺组织形成良好的肉芽肿，坏死轻微。
图B：中度至明显的凋亡。
图C：接受英夫利昔单抗患者的肺组织标本有明显的间质纤维化和炎症，无肉芽形成肿。
图D：无明显凋亡。
对免疫抑制人群进行结核感染筛查尤为重要，原因主要包括：此类人群结核病临床表现往往不典型且症状严重，肺外结核及播散性病变较为常见；治疗周期长，且存在药物间相互作用的风险；此外，患者在医疗机构内如未被及时诊断，有可能造成结核病的院内感染。世界卫生组织（WHO）建议，高收入、发病率低于100/10万人年的中等收入国家中，HIV感染者、肺结核接触者、接受TNF-α拮抗剂、接受透析、拟接受器官或造血干细胞移植、硅肺患者，均应接受LTBI筛查和治疗（强烈推荐，证据等级低至极低）。
结核潜伏感染是指机体内感染了结核分枝杆菌，但没有发生临床结核病，没有临床细菌学或者影像学方面活动结核的证据。2020年3月WHO发布的《结核病整合指南之预防性治疗指南》指出，结核潜伏感染（LTBI）是对结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫应答状态，没有结核病的证据；没有诊断结核潜伏感染的金标准；与活动性结核病的主要区别是没有疾病，而且感染并不总是潜伏性的，LTBI有时被称为“结核感染”。
目前通行的结核感染筛查方法有三种，分别是传统的结核菌素皮肤试验（TST）、结核分枝杆菌抗原的皮肤试验（TBST）与结核分枝杆菌γ-干扰素释放试验（IGRA）。但由于中国推行卡介苗（BCG）全民接种，因BCG接种导致的TST诊断特异性下降。
图2. 结核分枝杆菌感染检测方法
2024年WHO结核病预防治疗最新指南[2]推荐，TST或IGRA均可用于检测结核感染（强烈推荐，但效果估计的确信度非常低）。基于结核分枝杆菌抗原的皮肤试验（TBST）也可用于检测结核感染（有条件推荐，但效果估计的确信度非常低）。
TST结果判定标准包括：
在没有卡介苗接种和非结核分枝杆菌干扰时，结核菌素（PPD）反应硬结≥5mm应视为已受结核菌感染；
在卡介苗接种地区和或非结核分枝杆菌感染流行地区，以PPD反应≥10mm为结核感染标准；
在卡介苗接种地区和或非结核分枝杆菌流行地区，对HIV阳性、接受免疫抑制剂>1个月，PPD反应≥5mm为结核感染；
与涂片阳性肺结核有密切接触的5岁以下儿童，PPD反应≥5mm为结核感染。
TBST结果判定标准包括：
注射48—72h检查注射部位反应，测量记录红晕和硬结的横径及纵径，以红晕或硬结大者为准；
反应平均直径≥5mm为阳性反应；
凡有水泡、坏死、淋巴管炎者均属于强阳性反应。
IGRA与TBST均采用了针对结核分枝杆菌的特异性抗原，展现了良好的特异性。这些试验所利用的抗原源自RD1区域，主要包括ESAT-6和CFP-10，这两种抗原在BCG及多数非结核分枝杆菌（NTM）中不存在。因此，由BCG接种或NTM感染引发的假阳性结果在IGRAs和TBST中较为少见。此外，IGRAs较少受到机体细胞免疫状态背景的干扰，特别是在对使用糖皮质激素治疗的患者进行潜伏性结核感染诊断时，其敏感性高于传统的TST。
结核感染的实验室诊断标准包括：
在没有卡介苗接种和非结核分枝杆菌干扰时，PPD反应硬结≥5mm；
在卡介苗接种地区和或非结核分枝杆菌感染流行地区，以PPD反应≥10mm；
HIV阳性、接受免疫抑制剂>1个月和与病原学阳性肺结核有密切接触的5岁以下儿童，PPD反应≥5mm；
TBST阳性；
IGRA阳性。
LTBI预防性治疗是非常必要的。在≤5岁的确诊结核病患者的儿童家庭密切接触人群中，2年内发病率高达19%；如果合并HIV感染，则结核病年发病率达到5%～10%；TNF-α拮抗剂治疗前结核筛查和结核病TPT可将结核病风险降低78%，从522例/10万人年（95% CI 369-738）降至117例/10万人年（95% CI 29-470）。
结核感染治疗前应排除活动性结核病。结核感染预防性治疗对象[3]包括：
与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童结核潜伏感染者；
HIV病毒感染者及艾滋病患者中的结核潜伏感染者，或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要进行治疗的个体；
与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近潜伏感染者；
其他人群：需使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗、长期应用透析治疗、准备做器官移植或骨髓移植者、硅肺患者以及长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的结核潜伏感染者。
对于结核感染的治疗，WHO和中国指南对于以下方案已不再推荐：一是包含吡嗪酰胺的方案，因其可能导致药物性肝损害；二是36H方案，由于其可操作性较差。
表2.中国和WHO指南推荐的结核感染治疗方案
(1)RR/MDR-TB的密切接触者使用6个月左氧氟沙星方案；
(2)既往有结核病病史，完成规范抗结核治疗5年内，不宜接受TPT；
(3)如果预防性治疗方案包含利福平，患者同时使用糖皮质激素和免疫抑制剂，则泼尼松的剂量应加倍，并注意与其他免疫抑制剂（如他克莫司和环孢素）的相互作用。
TNF-α拮抗剂治疗前应进行TPT的人群包括：
(1)LTBI人群：IGRA阳性或TST硬结≥10mm，且无结核病中毒症状，胸部X线片正常的患者；
(2)陈旧性结核病患者：
①未接受过抗结核治疗：既往有或无结核病史，胸部X线片胸部CT等检查证实为陈旧性结核病，但从未经过抗结核治疗的患者；
②接受过抗结核治疗：既往有结核病病史，并经过充分的抗结核治疗，可以开始抗TNF-a治疗，但应每3个月进行一次临床监测；既往有结核病病史，未经过充分的抗结核治疗，应充分检查排除活动性结核病。排除活动性疾病后应进行TPT。理想情况下，在开始抗TNF-α拮抗剂治疗前，应完成TPT。
结核病筛查可能遗漏隐匿的结核病灶，而且存在TPT后再感染结核菌的风险；预防性治疗的保护力并非100%，6H和3RH的保护效率分别为60%和50%。即便完成TPT，患者在接受TNF-α拮抗剂及其它对免疫有影响药物的过程中应进行严密监测结核病的发生。
监测方法：症状、体征、胸部X线片，有条件者同时监测IGRA；如出现可疑结核症状，则进一步完善肺结核的病原学检查；同时，TNF-α拮抗剂相关结核以肺外结核多见，应予以警惕；
监测频率：用药后第3、6个月复查，之后每6个月复查1次，直到停药后3个月；对于应用单克隆抗体类TNF-α拮抗剂的患者，以及具有高危因素的人群，建议适当增加随访频率。
免疫抑制人群应积极进行结核感染和结核病的筛查和干预。结核预防性治疗后保持密切随访，警惕治疗后发生结核病的风险。
段鸿飞 教授
END
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