朱世殊教授:儿童慢乙肝抗病毒治疗进展

学术   2024-11-19 18:09   北京  



编者按:儿童感染乙型肝炎病毒(HBV)的慢性化率远高于成人,且慢性化率与儿童感染时年龄密切相关。传统观点认为儿童HBV感染多数处于免疫耐受期,不考虑抗病毒治疗。多项临床研究显示,儿童慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗应答率高,特别是幼龄CHB患儿具有临床治愈的优势因素,越早进行抗病毒治疗,治愈率越高。在近期举行的首届全国肝病数字健康论坛暨2024中国医药教育协会肝病专委会学术年会上,《感染在线》邀请中国人民解放军总医院第五医学中心朱世殊教授与我们分享儿童CHB抗病毒治疗的最新进展。


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请问目前儿童CHB抗病毒治疗的最新进展是什么?





朱世殊教授



谈及儿童CHB抗病毒治疗的最新进展,我们主要关注三个方面。首先,对于乙肝e抗原(HBeAg)阳性和阴性的CHB儿童患者,我们过去的治疗已取得一定疗效,但最新的进展在于如何优化这些治疗方案。优化治疗包括联合治疗,即以干扰素为基础,联合核苷或核苷酸类似物(NAs)的治疗。这种联合可以是同时联合,也可以是先核苷后干扰素,或先干扰素后联合核苷等方案。对于一些患者,在48周的疗程内可能未能取得理想疗效,此时我们可能会考虑延长疗程。此外,如果初次治疗无论是联合还是延长都未能达到期望的治疗效果,我们可能会考虑二次治疗或间歇治疗,以期达到最佳治疗效果。


另一方面,对于处于免疫耐受期的患儿,即肝功能正常的HBeAg阳性慢性HBV感染儿童,我们过去通常不建议治疗。然而,最新的研究表明,若年龄为1~7岁,在与监护人充分沟通且获取知情同意的前提下,应考虑积极抗病毒治疗;对于7岁以上的儿童,在与监护人充分沟通且同意的情况下,建议进行肝组织病理学检查,如肝组织炎症坏死分级G≥1或纤维化分期S≥1,应积极抗病毒治疗。


此外,对于婴儿期CHB,我们之前在这一方面的治疗并未给予过多强调。但根据我们的既往研究,现在主张,1岁以下确诊的HBV感染者,若ALT持续>ULN且除外其他原因,建议抗病毒治疗;若ALT正常,在取得监护人知情同意后考虑抗病毒治疗。

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在您的研究中,提到了PEG IFNα(聚乙二醇干扰素α)联合NA以及延长疗程等优化治疗方案。请问这些方案在实际应用中取得了哪些成效?





朱世殊教授



在CHB儿童的抗病毒治疗中,我们主要使用两大类药物:PEG IFNα和NA。这两类药物都取得了一定的抗病毒治疗效果,但效果仍有待提升。因此,我们进行了优化抗病毒治疗的探索,即联合治疗和延长治疗。通过回顾性研究和前瞻性研究,我们发现联合治疗能显著提高疗效。例如,我们回顾性分析免疫活动期的HBeAg阳性CHB儿童接受IFNα或序贯联合LAM治疗,采用RGT方案,在初治患儿中注射IFNα,24周时评估,如HBV DNA下降<2log10,则加用LAM;如>2log10或HBsAg消失,则继续IFNα治疗,疗程48~144周。结果显示,1~3岁、3~5岁、5~7岁组儿童的HBsAg清除率分别为65.8%、44.0%、23.8%,提示低龄儿童CHB抗病毒治疗疗效好及最主要的预测因素是年龄。总的来说,优化治疗在不同年龄段都显著提高了疗效。在延长治疗方面,我们也进行了一些探索性研究。例如,在8~16岁的HBeAg阳性的CHB儿童中,Peg-IFN-α治疗疗效随疗程延长而提高,原本48周的治疗效果有限,但通过延长治疗到96周,有18.9%的儿童HBsAg得到了清除,即实现了临床治愈。


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免疫耐受期和婴儿期的儿童CHB患者在治疗上面临哪些挑战?您的团队在这些领域有哪些探索性的研究?对于这类患者,您有哪些治疗建议和未来的研究方向?





朱世殊教授



免疫耐受期和婴儿期的儿童CHB治疗是目前研究的热点和难点。首先,关于免疫耐受期的治疗,过去通常认为不需要治疗。但我们的前期临床研究发现,在7岁以下的免疫耐受期儿童中,通过抗病毒治疗,HBsAg清除率达21.7%,HBsAg的清除也是与年龄相关。这提示我们,并非所有肝功能正常的儿童都处于真正的免疫耐受期,有些儿童可能只是暂时的免疫耐受。因此,我们需要仔细评估儿童是否真正处于免疫耐受期,并根据年龄段来决定是否进行治疗。对于7岁以下的儿童,确实有一部分能够取得一定的临床治愈效果,因此在这个阶段还是建议进行治疗。


其次,关于婴儿期的乙肝治疗,过去很少涉及。但临床发现有些乙肝婴儿会出现病情活动,ALT会升高。我们前期开展的一项对照研究,发现治疗组和不治疗组在HBsAg清除率上存在显著差异。不治疗组的HBsAg清除率明显降低,而治疗组HBsAg清除率达100%。因此,如果婴儿期ALT异常,还是建议进行抗病毒治疗。对于肝功能正常的婴儿,我们也进行了一些探索性研究。然而,这些结果还需要进一步的多中心前瞻性研究来证实。


在未来的研究中,我们计划对免疫耐受期和婴儿期的儿童进行更多的全国多中心RCT(随机对照试验)研究和真实世界研究,以验证这些儿童抗病毒治疗的疗效。这将有助于我们更准确地制定治疗方案,进一步提高儿童CHB的治愈率。




专家简介

朱世殊 教授 

解放军总医院第五医学中心主任医师

中华医学会感染病学分会儿童感染和肝病专业学组副组长

中华医学会儿科学分会儿童感染学组委员

中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会副主任委员

中国医药教育协会肝病专业委员会常务委员

中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会遗传性肝病分会副主任委员

北京医学会儿科分会儿科消化学组委员

北京医学会罕见病分会遗传代谢病诊疗学组委员

《山东医药》、《中国实用儿科杂志》和《中国肝脏病杂志(电子版)》编委


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来源:《感染在线Infection Online



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