面对新型技术，要用全面、理智的眼光去对待，避免以偏概全。
干细胞因其自我更新及再生修复能力而备受瞩目。
免疫细胞则可以识别与清除外来病原体及体内异常细胞。
更为难得的是它们几乎没有副作用。
对于亟待改善身体的大众来说，一份细胞质量的好与坏，依据真的是“唯数量论”和“原生态论”吗？
PART 1 细胞来源
欲获取高质量的干细胞，细胞来源的关键意义不言而喻。无论选取异体回输抑或 “自给自足” 的方式，细胞供者自身的年龄与身体状况均会对细胞质量产生深远影响。
年龄因素相对直观
伴随人类的衰老进程，细胞活力会逐步衰退。2019 年，英国利兹大学的科研团队借助体外培养手段证实：年轻人的骨髓间充质干细胞在增殖能力方面显著强于老年人。
△Young（19 - 37）与 old（61 - 76）岁年龄组细胞生长活力对比
由此，从年龄维度考量，围产组织来源的脐带、胎盘、羊膜间充质干细胞（享有零岁细胞之美誉）堪称最优选项，年轻人的骨髓、脂肪间充质干细胞次之，而老年人则不建议径直采用自体干细胞进行治疗。
△年轻人与老年人体内细胞对比
供者自身的身体状况
《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》明确规定：异体供体务必经过检验筛查，以证实无人源特定病毒（涵盖 HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV 等）感染，且无梅毒螺旋体感染，但这仅仅是基本要求。
除病毒感染外，诸多疾病亦会对自体间充质干细胞的功能与效果产生影响，例如遗传性疾病、自身免疫性疾病以及部分慢性疾病等。
以常见的糖尿病为例，2017 年《SCTM》的研究表明 ：长期罹患 2 型糖尿病会削弱干细胞的增殖能力、免疫抑制潜能以及存活率。尤其是当糖尿病病程超 10 年且伴有肥胖症状时，采用自体干细胞治疗并非明智之举。
PART 2 剂量界定
干细胞剂量通常指每次给药的细胞数量，单位可为细胞数（如百万细胞）、体积（如毫升）或细胞活性（如细胞活性单位），其取决于治疗类型、疾病严重程度、患者状况及干细胞来源等因素。
影响因素
来源：干细胞获取途径（如骨髓、脐带血、脂肪组织等）影响处理与给药剂量。
目标：不同疾病与治疗目标所需剂量不同，如心脏病治疗可能需较大剂量，免疫系统调节可能需较小剂量。
个体差异：患者年龄、体重、健康状况等。
干细胞的治疗研究进展
上海南京军区临床肝病中心的研究团队开展了一项人脐带间充质干细胞静脉输注治疗肝硬化的安全性和有效性研究。在 2010 年 11 月至 2011 年 5 月期间，对入院的 20 例失代偿期肝硬化患者，分 3 次进行 3 个剂量级别的静脉输注脐带间充质干细胞移植治疗，剂量分别为 5×107 个 / 次、1×108 个 / 次和 2×108 个 / 次。
经过一年的随访观察发现：静脉输注干细胞的耐受性良好，最大耐受剂量为 2×108 个 / 次，接受脐带间充质干细胞治疗的安全性较高，未出现毒理及其他不良反应，患者的生活质量得到显著改善。
一项将间充质干细胞应用于类风湿性关节炎（RA）治疗的研究中发现，15 例严重脓毒症患者单次静脉输注同种异基因间充质干细胞，最大剂量为 3×106 细胞 /kg（若按照 60KG 的标准体重计算，单次输注 1.8 亿个细胞），结论同样是耐受性良好。
在 3 个关节腔注射试验中。此时干细胞的有效剂量降低至 5000 万至 1 亿细胞，当研究团队把单个患者的注射量降至 1000 万或者提升到 2 亿细胞量时，治疗效果也出现了 “消失不见” 的状况。
△研究统计静脉输注干细胞剂量（按百万计）后的实验数据（部分）
在 2018 年，由中国医学科学院肿瘤医院等单位的科研人员开展了一项名为 “自体骨髓间充质干细胞治疗难治性肺纤维化的研究”（NCT02645149）的临床试验。此次试验采用自体骨髓间充质干细胞对 4 例肺纤维化患者展开治疗。
这 4 位患者年龄各异，分别为 41 岁、51 岁、54 岁以及 64 岁，其中女性有 3 例，男性 1 例。他们均历经多种药物及治疗手段的干预，然而病情依旧未能得到有效控制。在实施干细胞治疗前，研究人员针对这些患者的呼吸功能、症状严重程度、肺功能以及生活质量等指标进行了详尽的评估。治疗流程中，研究人员先从患者自身骨髓采集间充质干细胞，待扩增后直接注入患者的静脉血管。每位患者每次注射的干细胞剂量为 1×10^6 个 /kg 体重。
治疗结束后，研究人员对患者展开了长时间的跟踪随访与观察。结果表明，干细胞治疗能够极大地改善患者的肺功能与生活质量。确切而言，4 例患者在治疗后 3 个月和 6 个月时，其呼气容积、肺活量以及肺弹性均值等指标均有显著提升。与此同时，患者的症状得以减轻，生活质量显著提高。整个治疗期间，未发现有明显的副作用与并发症产生。
结合上述研究结果，干细胞输注剂量范围在 1×106 到 2×108 个 / 次。注射细胞数量可根据患者体重、病情等因素相结合由专家制定使用方案，可参考使用三种剂量： 5×107个/次、 7×107个/次 和 9×107个/次。
与此同时，作为影响回输效果的一项关键指标，研究者还察觉：干细胞剂量与疗效之间呈现出一种倒 U 型的关联态势。也就是说，在特定的某个范围内，剂量越高则效果越佳，然而一旦效果达到了最高峰值（即最佳剂量），倘若继续增加剂量，不但无法获取更优的疗效，反而有可能引发不良反应。那些倡导或鼓吹单次回输剂量越大疗效越好的说法，还是要更加谨慎对待。
NK细胞的肿瘤免疫治疗研究进展
在一项研究中，13例接受2.74×10^6/kg体重NK182细胞的AML患者中，6例患者完全缓解，其中3例分别在34个月、32个月和18个月后痊愈。
在应用5×10^6/kg体重NK细胞治疗的17名AML患者中，中位随访时间为22.5个月，有9例无病存活，7例复发，中位复发时间为9个月。
一项关于难治性神经母细胞瘤的 Ⅰ 期临床试验里，共有 35 名患者参与其中，他们接受了从 1×10⁶到 50×10⁶/kg 体重 5 个剂量水平的 NK 细胞治疗。最终结果显示，有 10 例患者（占比 29%）达到了完全或部分缓解，17 人（占比 47%）没有出现治疗反应，还有 8 人（占比 23%）病情出现了进展情况。
在同种异体 NK 细胞治疗复发性卵巢癌与乳腺癌的 Ⅱ 期研究项目里，有 14 例卵巢癌患者以及 6 例乳腺癌患者参与其中，他们所接受的 NK 细胞治疗平均剂量为 2.16×10⁷/kg 体重。在这些患者当中，未接受全身放疗的 13 例患者里有 9 例（占比 69%），以及接受过全身放疗的 7 例患者里有 6 例（占比 85%），在回输 NK 细胞 7 天后均检测到了供体 DNA，并且有 1 例患者在体内成功实现了供体 NK 细胞的扩增。
在一项针对 8 例高危复发多发性骨髓瘤患者的研究中，研究人员把借助 K562 - 41BBL - IL15 滋养细胞扩增后的 NK 细胞，按照 1×10⁸/kg 体重的剂量输注给患者，随后每日给予 IL - 2。
在这 8 例患者里，有 5 例观察到了明显的 NK 细胞体内增殖现象，且在第 7 天或者接近第 7 天的时候达到增殖峰值，此时供体 NK 细胞在受体循环 NK 细胞中所占比例高达 90%，并且未出现与 NK 细胞治疗相关的严重不良事件。
在治疗效果方面，有 1 例患者呈现部分应答状态，1 例患者疾病进展速度有所减慢，而其余 5 例患者的病情进展未受到 NK 细胞治疗的影响。这一系列结果有力地证实了大剂量 NK 细胞治疗的安全性，同时也初步表明了 NK 细胞在患者体内是否能够增殖是临床预后的关键所在。
一项非小细胞肺癌I/IIa期临床研究，入组了12例既往 TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者。他们每周接受SNK01联合吉西他滨/卡铂（n=6）或吉西他滨/卡铂/西妥昔单抗（n=6），并在“3+3”设计后增加SNK01的剂量（4×10^9细胞/剂量或6×10^9细胞/剂量）。
患者的中位年龄为61岁，33.3%为男性，所有患者均患有腺癌。每周输注 SNK01，持续7至8周（4×10^9细胞/剂量[n=6]；6×10^9细胞/剂量[n=6]）。由于未观察到剂量限制性毒性，SNK01的最大耐受剂量确定为6×10^9细胞/剂量。同时，也没有观察到SNK01相关的不良事件≥3级。
在疗效分析中，客观缓解率为25%，疾病控制率为100%（部分缓解，n=3/12;疾病稳定，n=9/12），中位无进展生存期（PFS）为143天。到研究结果公布之时，PFS还将更新，因为一些患者仍在接受随访。
综合上述这些研究成果来看，同种异体 NK 细胞治疗联合抗 GD2 单抗展现出了较强的安全性，并且 NK 细胞在相对较高的剂量下，具备更出色的抗神经母细胞瘤活性，有着良好的临床应用潜力。不过，这一结论仍有待后续进一步的研究来加以证实。
结合上述研究结果，NK细胞输注剂量范围在 1×109 到 6×109 个 / 次。注射细胞数量可根据患者体重、病情等因素相结合由专家制定使用方案，可参考使用三种剂量：2×109个/次、 3×109个/次 和 6×109个/次。
PART 3 细胞存活率
众所周知，干细胞回输体内后，仅存活的干细胞可发挥修复或治疗作用，失活细胞有损有效性甚至引发机体毒性反应。故细胞存活率与细胞质量、人体安全紧密相关，多数监管要求新鲜细胞产品活率≥90%。
生长活性评定标准众多，如细胞倍增时间、细胞周期等，受 “细胞代次” 影响。细胞代次即干细胞体外培养传代次数，刚提取为原始 P0 代，传一代是 P1 代等。干细胞生物学效力与增殖特性随传代次数增加而降低。
△图 a 代表 P3 代，图 b 代表 P8 代
按此逻辑，追求高活性是否只用 P0 代干细胞？并非如此。
首先，细胞代次不宜低于 3 代。此代次干细胞活性虽高，但未充分培养扩增，可能导致：
一、细胞总量不足，回输量多在千万级以上，P0 - P3 代干细胞刚培养，含量低可能不达标；
二、细胞安全性欠佳，培养时间短，提取时感染的有害物质可能残留。
从各代干细胞生长曲线检测结果看，P4 - P7 代在高活性范围，与前 3 代无显著断层差距，故 P0 - P3 代可舍弃。
△体外培养 P3/5/7/10/15 代细胞的生长曲线
其次，细胞代次不宜高于 7 代。P7 代后干细胞培养扩增使数量上升，但质量断崖下降，增殖与遗传稳定性堪忧，细胞凋亡数量可观，P15 代晚期凋亡细胞数近 50%，不宜作回输代次选择。
△FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit I 检测不同代次细胞的凋亡差异情况
结语：科学和理性的认知细胞
我们必须认识到细胞来源、细胞剂量以及细胞活率这三个关键因素的重要性。它们共同决定了细胞疗法的安全性、有效性以及最终的治疗效果。科学和理性地看待细胞疗法，意味着我们要基于严谨的研究和临床数据来评估其应用范围和潜力。
细胞疗法不是万能的，它并不能包治百病。每一种疗法都有其特定的适应症和局限性，细胞疗法也不例外。我们必须避免对任何医疗手段抱有不切实际的期望，特别是在面对复杂的疾病和个体差异时。
我们期待细胞疗法能够在特定领域内为患者带来革命性的治疗效果，通过不断的研究和实践，我们可以更好地理解细胞疗法的潜力，并将其应用于改善人类健康的伟大事业中。
