抗生素容易导致菌群失调和艰难梭菌感染 (CDI)，CDI严重者可威胁生命且易复发。治疗 CDI和导致菌群失调的非选择性药物与CDI复发（rCDI）有关，部分原因是微生物衍生的次级胆汁酸 (SBA) 生成减少。瑞地尼唑（RDZ）是一种高选择性药物，旨在治疗CDI和预防 rCDI。
与万古霉素（VAN）相比，RDZ对艰难梭菌的靶向活性更强，其90%最低抑菌浓度（MIC90）值为0.125–0.25 mg/L，而万古霉素的MIC90值为0.5–8 mg/L。在临床试验中，与RDZ相比，万古霉素（VAN）治疗后粪便菌群中拟杆菌、某些梭菌和普雷沃氏菌大量减少，肠杆菌科细菌明显增加。而RDZ可以保留CDI 患者肠道微生物群的关键成分，减少rCDI的发生。基于II期临床数据，研究者进行了2项III期研究，比较RDZ与VAN在治疗CDI方面的疗效和安全性。在这2项III期优效性试验中，经粪便毒素测试确诊的CDI成人患者随机接受10天的RZD(200mg，每日两次)或万古霉素(125 mg，每日四次)治疗。主要终点是持续临床应答 (SCR)，定义为治疗结束后30天内有临床反应且无rCDI。次要终点包括rCDI和SBA相对丰度的变化。
研究共纳入759例患者，其中745例（98%）进入改良意向性分析集。RDZ和VAN的SCR率分别为73%和70.7%，治疗差异为2.2%（95% CI：-4.2%~8.6%）。RDZ组临床应答率为86.5%，VAN组临床反应率为92.3%（治疗差异：-6.2%；95% CI：-10.8%~-1.6%）。与VAN相比，RDZ使复发率降低了53%（8.1% vs 17.3%；95% CI：-14.1%~-4.5%；P =0.0002），见图1A。亚组分析显示，RDZ在各亚组中均具有降低rCDI的优势，见图1B。在安全性上，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率相仿（RDZ vs VAN：47.1% vs 47.2%）。
图1. 745例CDI患者随机接受RDZ或VAN治疗的临床疗效结果。A. 改良意向性分析人群中的 SCR率、临床反应率和复发率。B.亚组中的 CDI 复发率
两个治疗组治疗后SBA均有所增加，但在D40时，RDZ组的SBA高于VAN组（92.35% vs 79.69%；P = 0.0205），见图2A。未复发患者在EOT（治疗结束）时的SBA均高于复发患者，见图2B。
图2. A，在 BSL（基线）、EOT（治疗结束）和D40（第40天）时RDZ和VAN治疗后SBA水平。B，RDZ和VAN组中有持续临床反应者（左）和复发者（右）的SBA水平。
在EOT时，RDZ组的菌群多样性得以保留，而VAN的多样性显著下降。在D40时，RDZ组的α多样性高于VAN组。研究者还观察到RDZ和VAN对菌群组成的影响明显不同。在EOT时，RDZ促进放线菌门和拟杆菌门增加，其中包含了许多共生菌种。相反，VAN导致拟杆菌门和放线菌门丰度显著下降，同时变形菌门丰度增加（图3）。在EOT时，VAN治疗导致总抗生素耐药基因（ARG）、碳青霉烯类耐药基因和3代头孢菌素耐药基因的水平增加,而在RDZ组中，碳青霉烯类耐药基因3代头孢菌素耐药基因丰度相对较低。
图3. 在BSL、EOT或D40时RDZ或VAN组患者肠道菌群在门水平上的构成（宏基因组测序）
总之，尽管RDZ在SCR方面未达到优效性，但与VAN相比，RDZ大大降低了rCDI发生率并保留了微生物组多样性和SBA水平。这些发现表明，用RDZ治疗CDI可使肠道微生物组更早恢复健康。
艰难梭菌感染（CDI）作为一种可能引发严重、复发性及危及生命的疾病，其治疗与管理显得尤为关键。本研究通过2项III期临床研究发现，与万古霉素相比，瑞地尼唑虽在持续临床应答上未显示出优效性，但显著降低了复发性CDI的风险，并保护了肠道微生物多样性和次级胆汁酸水平。这一发现表明，瑞地尼唑在治疗CDI方面较万古霉素具有独特优势，为CDI未来的临床治疗提供了新的选择。
原文链接：khuysen PC, Ramesh MS, Louie T, et al. A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Safety and Efficacy Study of Ridinilazole Versus Vancomycin for Treatment of Clostridioides difficile Infection: Clinical Outcomes With Microbiome and Metabolome Correlates of Response. Clin Infect Dis. 2024 Jun 14;78(6):1462-1472. doi: 10.1093/cid/ciad792.
