陆肖娴 无锡市第二人民医院（江南大学附属中心医院）培元学员
刘霜 秦晓华 华山医院抗生素研究所
3.现病史：2022年8月与流浪猫接触后，出现双下肢皮疹，伴瘙痒，未进一步治疗。2022年9月患者发现右侧颈部可触及肿物，质硬、活动度差，无压痛（图A）。病猫当时有颈部脓液流出，予“氨苄西林、地塞米松”静注，“甲硝唑”冲洗后病猫症状好转。2022年10月就诊于同济大学附属第十人民医院，行颈部B超提示：右侧颈IV区见大小36*20*32mm，左侧颈部IV可见大小19*12*15mm低回声区，边界清，内见少量血流信号；颈部（右颈IV）淋巴结穿刺活检提示：淋巴组织增生，间质纤维化明显伴大量嗜酸性粒细胞及少量中性粒细胞浸润，倾向感染性，予口服多西环素0.1g bid治疗。2022年11月15患者就诊于上海市中山医院，查G试验、隐球菌荚膜抗原、自身抗体、血mNGS结果均阴性；胸部CT增强提示：纵隔及右侧锁骨区病灶，考虑肉芽肿性病变可能。后患者多次行淋巴结活检，组织细菌培养、真菌培养、结核培养、结核X-pert、mNGS均为阴性，组织病理曾提示脓肿形成、猫抓病，抗感染方案曾予哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h联合多西环素0.1g bid、利奈唑胺、左氧氟沙星、阿奇霉素0.5g qd联合多西环素0.1g bid、多西环素0.1g bid联合SMZ 2# tid治疗，2022年12月8日患者行纵隔囊实性包块置管引流，引出黄色脓性液体(图C），脓液病原学均为阴性，后引流逐渐减少，予以拔管。经上述治疗后患者病情仍无明显改善（图D）。2023-01-12开始患者开始多次入住我科，多次查血常规白细胞及炎症指标轻度升高，CMV及EBV核酸检测、G试验、GM试验、隐球菌抗原凝集试验、结核T细胞检测、自身免疫指标、血尿免疫固定电泳均为阴性。颈胸部CT及腰椎MRI增强：右侧锁骨区、上纵隔、前纵隔、右侧腰大肌（延伸至腰3椎体关节面及椎管内）多发低密度肿块（部分内部坏死），双侧颈部及腹膜后淋巴结，腰4-5椎间盘突出，腰3椎体脂肪沉积（图E）。胸部CT增强：右侧颈根部及纵隔多发肿大淋巴结，部分坏死（图F）。2023年1月14日行PET-CT提示：1.右侧锁骨区、上纵隔、前纵隔、右侧腰大肌（延伸至腰3椎体关节面及椎管内）多发低密度肿块（部分内部坏死），双侧颈部及腹膜后淋巴结，FDG代谢不均匀异常增高，结合病史，首先考虑炎性病变可能大。完善骨髓穿刺未见明显异常。2023.1.16、2023.2.1行两次淋巴结穿刺活检，穿刺组织mNGS测序：构巢曲霉（28条），病理条索状组织内见慢性炎症伴灶性化脓性炎及嗜酸性粒细胞浸润。2023.2.3伏立康唑 200mg q12h po，病情仍无改善，予停伏立康唑。2023-2-27至上海仁济医院风湿科住院治疗，疑诊“木村病”，予静滴“甲泼尼龙80mg qd”3-5天并“环磷酰胺”治疗三次，用药后患者出现发热、乏力，自觉淋巴结肿大较前明显，后考虑木村病诊断依据不足，糖皮质激素缓慢减量至停用。2023-06-08再来我院就诊，予收住入院。
1、体格检查：T：36.5℃，P：90次/分，R：19次/分，BP：129/86mmHg，满月脸，周身皮疹，双侧颈部肿物，双侧颈部淋巴结肿大，肿物质硬、活动度欠佳、与周围组织粘连，皮肤无红、肿、热、疼痛。腋窝、腹股沟未触及肿大淋巴结。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音。心率88次/分，律齐；腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，双下肢无浮肿。
2、化验及检查：
血常规白细胞计数：20.37x10^9/L↑，血红蛋白：127g/L，血小板计数：281x10^9/L，嗜酸性粒细胞：0.1%↓，成熟淋巴细胞：4.7%↓，中性粒细胞绝对值：18.60x10^9/L↑， C-反应蛋白：40.80mg/L↑，血清淀粉样蛋白A：103.10mg/L↑ ，血沉：73mm/h↑；
血G试验、GM试验、T-Spot阴性、病毒抗体IgM、自身免疫指标未见异常；
TBNK淋巴细胞亚群检测%CD3+(T细胞)：85.65%↑,%CD19+(B细胞)：5.25%↓,CD4+#(辅助性T细胞绝对计数)：345个/ul↓, CD16+CD56+#(NK细胞绝对计数)：89个/ul↓,CD19+#(B细胞绝对计数)：55个/ul↓。
腰椎MR增强（图G）：腰4-5、腰5-骶1椎间盘膨隆；腰4-5椎间盘变性；右侧腰大肌及腰3椎体炎症可能，较2023-01-17日片相仿；骶管小囊肿可能；结合临床随诊。
胸部CT增强（图H）：侧颈根部及纵隔多发肿大淋巴结及肿块影伴部分坏死，较前片相仿，左肺下叶背段磨玻璃结节，较前片（20230130）新增；两肺少许条索影；附见腰3水平软组织密度影，建议PET-CT。附见肝内钙化灶。
颈部CT增强（图I）：左侧颈部皮下少量积气，双侧颈根部及纵隔多发肿大淋巴结。
3、病例特点：
1）青年女性，宠物店店主；
2）慢性病程，与流浪猫接触后出现颈部肿物8月余。
3）病程中有发热，病猫当时有颈部脓液流出，予“氨苄西林、地塞米松”静注，“甲硝唑”冲洗后病猫症状好转。患者先后诊断为：猫抓病可能、构巢曲霉感染可能、木村病等，给予相应的治疗后病情均未得到缓解。外院多次淋巴结活检病原学、病理均无阳性结果。mNGS曾提示构巢曲霉，但抗真菌治疗效果不佳。
4、入院诊断：
1）纵膈淋巴结肿大
2）颈部淋巴结肿大
3）L3椎体感染？肿瘤待排
4）结节性痒疹
综合考虑发热伴淋巴结肿大的诊断与鉴别诊断如下：
1.感染性疾病：
①猫可以引起多种感染性疾病，传播途径主要有直接接触、搔抓、粪-口、气溶胶、跳蚤叮咬。表1是几种常见途径传播的与猫相关的人畜共患病。红色框中是较易引起皮肤及淋巴结病变的病原体。但患者多次行组织及脓液的病原学检测、经验性对于革兰阳性菌、猫抓病、弓形虫、真菌进行治疗均无效。
表1 与猫相关的人畜共患病[1,2]
②结核感染：患者有颈部及纵膈淋巴结肿大，血沉升高，但T-Spot、Xpert均阴性，外院颈部淋巴结穿刺未见肉芽肿或凝固性坏死，肺内无活动性病灶，左氧氟沙星、利奈唑胺等治疗效果不佳，不支持活动性结核感染，可再行颈部淋巴结完整活检做病理、mNGS等检查以明确或排除诊断。
③NTM等其他病原体感染：患者慢性病程，累及淋巴结和椎骨，普通抗细菌、真菌及非典型病原体等效果不佳，需考虑慢性低毒力感染病原体如NTM、马尔尼菲篮状菌、诺卡菌感染可能；但患者无免疫低下因素，外院淋巴结及髂骨活检病理均未见肉芽肿或坏死，支持依据不多，必要时再次行淋巴结及椎体活检行病理、微生物涂片及培养、分枝杆菌多重PCR、mNGS等寻找依据。
2.非感染性疾病：
①坏死性淋巴结炎：反复发热伴颈部淋巴结肿大，抗感染效果不佳，需鉴别坏死性淋巴结炎；但患者外院淋巴结活检病理未见细胞碎屑等特征性表现，依据不足；必要时可再行左颈部淋巴结完整活检。
②淋巴瘤：颈部及纵膈淋巴结肿大，间断有发热，累及及腰椎椎体，抗感染无效，需警惕淋巴造血系统增殖性疾病尤其是淋巴瘤可能，外院活检未见肿瘤依据，我院骨穿未见异常，可重复行椎骨活检、完整淋巴结活检进一步排除。
③风湿免疫性疾病：淋巴结肿大伴椎骨病灶，抗感染效果不佳，需考虑IgG4相关性疾病、骶髂关节炎等，但患者血IgG4不高，抗CCP抗体、RF、HLA-B27等均阴性，外院曾予激素及环磷酰胺治疗均无效，目前依据不足，入院后可再次行淋巴结活检、骶髂关节MRI进一步排除。
再次行淋巴结活检（左侧，图J）：锁骨上淋巴结切除术,深部颈淋巴结切除术
淋巴结组织送结核X-pert阴性，淋巴结NGS：EB病毒（序列数500，相关丰度30.59%）（图K）
淋巴结病理及细胞学(图L）：（颈淋巴结）巨大淋巴结伴大量炎性细胞浸润，脓肿形成，其内见散在个别异性大细胞，结合免疫酶标结果，符合经典Hodgkin淋巴瘤，结节硬化型（备注：此例炎症反应极重，肿瘤细胞较少）
最终诊断：霍奇金淋巴瘤。
血液科行化疗（达卡巴嗪、长春地辛、里葆多）治疗后病情稳定，症状缓解，颈部肿块缩小（图M）。
1.发热伴淋巴结肿大的患者，即使有感染风险，也需要高度警惕淋巴瘤可能。
2.淋巴结组织病理是诊断淋巴瘤的金标准，但与取材部位及疾病进展阶段密切相关，故在诊断不明确的情况下需反复活检。
3.患者依从性好及医生密切随访对疾病诊治也至关重要。
1.多发淋巴结肿大患者，初期所有的检查结果都倾向于感染性疾病，但抗感染治疗无效时，需要重新复盘，更换思路，重复检查。
2.淋巴结活检建议选取较大的淋巴结，完整取出，避免挤压，必要时取多部位多个完整淋巴结活检以获得满意的病理结果。
3.EB病毒与淋巴瘤有相关性；淋巴瘤表现多样，疾病早期常很难找到确诊依据，重复检查（病理、mNGS等）很重要；对于结节硬化型HL，结节内R-S细胞常分散在炎症背景中，背景细胞多为小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及组织细胞等，有其他部位脓性病灶存在可能。
一、猫抓病与肿瘤：猫抓病较少表现为类似恶性肿瘤的症状体征，但由于其临床表现可不典型，少数情况下患者可表现有类似肿瘤的特征。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心感染性疾病部 Kontoyiannis等回顾性分析了 MD 安德森癌症中心11例症状不典型的猫抓病病例，同时通过文献报道汇总了另外 36 例猫抓病病例，这些病例曾被怀疑为各种实体肿瘤，尤其是淋巴瘤、乳腺肿瘤、肉瘤、皮肤癌以及某些未知的恶性肿瘤。此类患者多数为年轻人（平均年龄 34 岁），以女性居多，90%以上的人有猫接触史，局部淋巴结病是最常见的表现，且文献报道的活检发现坏死性肉芽肿者居多（56%）。但是上述病例很可能没有充分代表CSD模拟恶性肿瘤的频率，由于CSD的自限性，一些最初被认为是恶性的病例可能被遗漏了[3]。临床医生在接诊猫抓病患者时，应对肿瘤疾病保持一定的警惕度，尤其是患有淋巴结肿大的年轻患者。
二、EB病毒与霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤为B细胞淋巴瘤，主要累及淋巴结、脾、肝脏、骨髓。男:女1.2:1，发病中位年龄38岁，发病年龄两个高峰，15-34岁和60岁以上。HL确诊依赖于病理检查：在淋巴结或结外组织（骨髓、骨骼等）中可找到R-S细胞。镜下HL切片显示少数R-S细胞散在分布于各种非肿瘤的炎症细胞成分、毛细血管增生及不同程度的纤维化背景中。EB病毒是最早发现与人体肿瘤相关的病毒，也是唯一感染人类的嗜人类B淋巴细胞的双链线性DNA病毒。EB病毒与HL的相关性早已被证实，尤其与经典型HL的组织学亚型密切相关。混合细胞型（MC）的EBV检出率80-100%，淋巴细胞消减型（LD）30%、结节硬化型（30%）。EBV与HL预后的关系目前仍存在争议，一项涵盖了131例HL的研究表明，47.3%（62例）的肿瘤细胞中检测出EBV，对于131例患者，EBV阳性和阴性的患者生存率无显著差异，然而，对于结节性硬化HL、Ann Arbor stages I/II亚组来说，EBV对于生存可产生负面影响[4]。
