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摘译：衣晓飞
审校：李 颖
抗生素按其是否能杀死细菌还是仅仅抑制细菌生长，抗生素可以大致分为杀菌型和抑菌型。目前药效学研究多集中在杀菌型抗生素，对抑菌型抗生素的研究相对较少。无论在学术上还是在临床上，都需要更多地探究抑菌型抗生素的药效学、群体生物学和进化动力学。
近期， 美国埃默里大学Bruce R. Levin教授团队对大肠埃希菌暴露于抑菌型抗生素后的药效学、群体生物学及进化动力学进行了研究，成果发表于《Nature Communications》。
研究者首先设计进行了抑菌型抗生素长期暴露实验，监测大肠埃希菌暴露于两种不同类别的抑菌型抗生素氯霉素和阿奇霉素30天内的净密度变化，发现种群的净密度未发生改变（图1）。为确定在抗生素存在并且细菌无明显净生长的情况下进化是如何发生的，研究者使用条件非复制质粒进行了长期暴露实验，以确定生长的速度是否与死亡的速度相同。发现质粒频率随时间降低，这意味着含有质粒的细胞逐渐被稀释，表明该群体正在增长，且增长速度和死亡速度相同。在抑菌型抗生素长期暴露实验中，研究者发现药物组出现了与野生菌株不同的小菌落突变体，通过对小菌落突变体进行表征，他们发现这些小菌落突变株MIC增加呈现耐药性，但这种耐药性并不稳定，当在不含药物的LB板培养时，小菌落突变株的MIC降低（图2）。接着研究者对小菌落突变株进行了异质性耐药检测，发现所有的小菌落突变体都符合异质性耐药的定义。为了探究小菌落突变株的出现和异质性耐药演变的动力学，研究者构建了一个数学和计算机模拟模型（图3），揭示了野生菌株、小菌落突变株和异质性耐药之间的关系。
图1 大肠埃希菌长期暴露于抑菌型抗生素种群密度未发生改变
图2 小菌落突变株对各自药物的MIC值。在长期暴露实验的第30天，从每组中分离出3个小菌落突变株，然后进行E-test。图中所示为MIC倍数变化
图3 异质性耐药半随机模型演化示意图
综上，本研究探索了大肠埃希菌暴露于两种不同类别的抑菌型抗生素氯霉素和阿奇霉素30天内的动态变化。实验结果表明，大肠埃希菌长期暴露于靶向核糖体的抑菌型抗生素虽然不会改变种群的净增长，但细菌会通过复制、进化并产生对多种药物具有耐药性的小菌落突变亚群。这些小菌落突变亚群促进了异质性耐药的演化，并在抗生素被清除后迅速恢复到敏感状态。
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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52166-z
