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摘译：黄晓岚
审校：徐 溯
多黏菌素是对抗多重耐药耐药鲍曼不动杆菌（Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDR-AB）的重要药物。有研究者发现，一些鲍曼不动杆菌菌株缺乏部分脂多糖（LPS），它们不仅表现出高水平的多黏菌素耐药，其生长甚至依赖于多黏菌素的存在。这些细菌被称为“多黏菌素依赖的鲍曼不动杆菌”，往往带来临床诊断和治疗失败。本研究整合了多组学来研究鲍曼不动杆菌中多黏菌素依赖性生长的机制，并发现了精氨酸降解途径中的显著扰动，并阐明精氨酸代谢通过改变多黏菌素依赖性细菌的膜组成，从而减少与多黏菌素的相互作用。
多黏菌素依赖的鲍曼不动杆菌菌株对多黏菌素E高度耐药（MIC>256 mg/L）。与对照组相比，16 mg/L的多黏菌素E使依赖性菌株的菌落计数增加至少1.5-log10 CFU/mL（图1）。作者在多黏菌素E存在的MH琼脂上，采用多种氨基酸和碳/氮源对各菌株进行外源性营养补充。各组营养补充剂中，只有精氨酸的添加使得所有四株多黏菌素依赖菌株的生长速度增加，同时野生型菌株生长速度不变。（图2）。
与野生型菌株相比，AB18D存在3个SNP（pmrBR263C、lpxAA141V 和 mlaAV184fs），AB246D的lpxC 375 nt存在转座子插入，AB3936D的lpxCGly35* 出现终止突变（表1），同时研究中的所有多黏菌素依赖性菌株均不存在脂质 A。转录组及代谢组结果显示，多黏菌素依赖性菌株中与精氨酸生物合成（包括 L-谷氨酸、N-乙酰谷氨酸、L-鸟氨酸和 L-瓜氨酸）和降解（包括 L-精氨酸、N2-琥珀酰-L-精氨酸和 L-谷氨酸）相关的代谢物显著减少，astABCDE操纵子的表达显著上调（图3）。由于相关的转录组学和代谢组学结果发现精氨酸代谢受到显著干扰，进一步研究发现补充精氨酸可增加细菌代谢活性并抑制对多黏菌素的依赖。
astA编码精氨酸降解途径中的第一个酶，该途径可将精氨酸转化为谷氨酸，这是利用精氨酸作为碳、氮和能量来源的主要途径。为了研究精氨酸代谢如何影响AB5075D中的多黏菌素依赖性，研究者构建了AB5075D△astA菌株，并发现敲除精氨酸降解途径中的第一个基因 astA 可降低外膜中的磷脂酰甘油（PG）含量并提高磷脂酰乙醇胺（PE）水平，从而降低细菌与多黏菌素的相互作用（图4）。
总之，该研究发现了一种新机制，即“有缺陷的”多黏菌素依赖性细菌会改变其精氨酸代谢途径，导致其外膜组成与其同源野生型亲本相比发生变化。了解这种独特的多黏菌素依赖性耐药性背后的机制对于检测“隐形的”多黏菌素依赖性鲍曼不动杆菌和优化抗菌药物治疗至关重要。
✦ + 点评
这项研究结果显示，与野生型菌株相比，多黏菌素依赖性菌株的精氨酸降解途径发生了显著改变，关键代谢物（例如 L-精氨酸和 L-谷氨酸）严重耗尽。揭示了精氨酸代谢对多黏菌素依赖性鲍曼不动杆菌至关重要，阐明了精氨酸代谢影响鲍曼不动杆菌多黏菌素依赖性的分子机制，强调了其在改善由“无法检测”的多黏菌素依赖性鲍曼不动杆菌引起的危及生命的感染的诊断和治疗方面的关键作用。
参考文献：
Han ML, Alsaadi Y, Zhao J, et al.Cell Rep. 2024;43(7):114410. doi:10.1016/j.celrep.2024.114410
