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摘译：张若浩
审校：杨 洋
近日Nature Reviews Microbiology期刊发表了William R. Miller和Cesar A. Arias教授关于ESKAPE病原菌耐药性、流行病学、临床影响和治疗方法的综述，本月抗生素研究所硕博研究生的青年文摘分三期进行摘译，供各位同仁交流学习。本次为第三期：ESKAPE病原菌的治疗方法研究进展。
目前在研药物多用于治疗ESKAPE病原菌引起的感染。多种酶抑制剂复方制剂正在研发，主要基于上述两种骨架：DBOs，其中阿维巴坦（可抑制A类、C类和某些OXA-48等碳青霉烯酶）是第一个进入临床应用的药物；以及硼酸抑制剂，它通过在酶活性位点形成过渡态中间体，以竞争性抑制的方式发挥作用。氨曲南联合阿维巴坦主要针对革兰氏阴性菌感染，尤其是产金属酶的微生物感染。氨曲南不受金属酶影响，可选择性结合肠杆菌的PBP3，与阿维巴坦联用可保护氨曲南免受其他β-内酰胺酶水解。REVISIT 试验对这一组合进行了研究，结果表明其疗效与美罗培南相当。虽然阿维巴坦对某些肠杆菌属的PBP2也有微弱的活性，但较新的DBO（如齐达巴坦）对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的PBP2具有更强的活性。硼酸抑制剂（他尼硼巴坦和Xeruborbactam）具有广谱性，对多种金属酶具有抑制作用。
图4 针对ESKAPE细菌的治疗方法包括传统抗生素、新型小分子药物以及针对感染能力和毒力的非传统治疗方法。
目前正在对其他现有抗菌药物进行结构改造，以提高其对常见耐药机制的活性并降低毒性，其中包括氨基糖苷类安普霉素和几种多黏菌素B衍生物。Gepotidacin是一种口服三氮杂萘抗菌药物，以拓扑异构酶 IV 和 DNA 回旋酶为靶点，但其结合靶点的方式与氟喹诺酮类不同。目前Gepotidacin拟用于治疗泌尿生殖道淋病和无并发症的UTI，包括由耐药肠杆菌属引起的UTI。最新研究表明，Gepotidacin对耐氟喹诺酮类药物的分离菌株具有活性。
具有新型作用机制的抗菌药物尤其具有吸引力，因为这些化合物可能对耐药菌具有活性。这类药物的研发也面临着一些困难，包括毒性或耐药性的快速出现。Murepavadin是一种具有抗CR-PA活性的抗菌肽，但在III期试验中因肾毒性问题而终止。几种针对脂质A生物合成的LpxC抑制剂因心脏毒性而被撤销，而EPetraborole（一种亮氨酰-tRNA 合成酶抑制剂）的试验也因担心出现耐药性而停滞不前。对细菌细胞分裂至关重要的FtsZ蛋白抑制剂 TXA709 和阻断细菌脂肪酸合成途径中FabI酶的Afabicin仍处于早期试验阶段，可能会对 ESKAPE 病原体产生作用。
目前正在开发几种针对特异毒力因子的化合物，以阻断ESKAPE的致病过程或降低其毒力。已进入临床研发阶段的一些例子包括：氟甲嗪酮，一种III型分泌系统抑制剂，目前正与头孢吡肟配伍用于防治铜绿假单胞菌；GSK3882347是一种甘露糖苷，可抑制大肠杆菌粘附素 FimH，防止细菌与膀胱尿路黏膜结合；ALS-4是一种短链霉素抑制剂，可改变金黄色葡萄球菌的毒力并阻断感染。Reltecimod是一种CD28 T细胞受体模拟物，能抑制一系列细菌病原体对T细胞的刺激。在一项随机、双盲对照试验中，对严重坏死性软组织感染患者及早使用Reltecimo可显著改善治疗人群的主要复合终点，但在修改后的意向治疗人群中却没有改善。因此，这一策略在耐药性感染中的作用尚不明确。
噬菌体是一种能感染细菌的病毒，因其对ESKAPE病原体的活性以及能与目标病原体共同进化的治疗潜力而受到越来越多的关注。噬菌体自二十世纪初就开始使用，但传统抗生素的发现使噬菌体在东欧以外地区的发展近乎停滞。目前已有几种噬菌体产品进入临床试验阶段，主要用于治疗囊性纤维化中铜绿假单胞菌引起的慢性感染。Exebacase 是一种葡萄球菌噬菌体溶菌酶的衍生物，正在开发作为金黄色葡萄球菌菌血症标准疗法的辅助药物，在 II 期研究中显示出抗菌前景，但 III 期试验因中期分析无结果而停止。噬菌体作为抗感染疗法的开发仍面临挑战，包括更快地确定噬菌体的易感性和纯化时间、剂量的不确定性、有限的安全性数据、抗噬菌体宿主免疫反应的开发以及监管方面的挑战。
疫苗有望彻底预防感染，但尽管在肺炎链球菌等病原体方面取得了成功，针对ESKAPE病原体的候选疫苗却十分有限。针对金黄色葡萄球菌的多种候选疫苗已进入临床试验阶段，但迄今为止还没有一种疫苗能成功降低感染率或鼻腔带菌率。针对四种常见肺炎双球菌血清型的O-抗原多糖结合疫苗的 I/II 期研究最近完成了注册，但尚未报告结果。针对ESKAPE病原体的疫苗仍面临着各种挑战，包括在已适应定植和逃避宿主免疫反应的物种中确定免疫原靶点、有限的给药窗口和重症患者受损的免疫反应，以及普通人群中定植个体的感染率较低，使得疗效的确定成为难题。目前，针对某些ESKAPE病原体的单克隆抗体也在开发中。例如，托沙妥珠单抗（AR-301）是一种针对金黄色葡萄球菌ɑ毒素的人类单克隆IgG1抗体，目前正在研究用于治疗呼吸机相关性肺炎。
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原文链接：Miller, W.R., Arias, C.A. ESKAPE pathogens: antimicrobial resistance, epidemiology, clinical impact and therapeutics. Nat Rev Microbiol 22, 598–616 (2024). https://doi.org/10.1038/s41579-024-01054-w
