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2024年12月16日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、骆卉妍主任医师、邱妙珍主任医师团队开展的一项探索SHR-1701联合BP102（贝伐珠单抗生物类似药）和XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗晚期结直肠癌的研究全文发表于《Nature》子刊、国际知名医学期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（点击文末阅读原文查看）。该研究探索了SHR-1701联合标准一线治疗方案是否可以为微卫星稳定型的晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。结果表明，62例受试者总体客观缓解率（ORR）为59.7% ，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。
研究文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》
结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是结直肠癌高发地区。早期结直肠癌缺乏特异临床表现，相当一部分患者在初诊时已处于局部晚期或出现远处转移，丧失手术机会。晚期结直肠癌主要治疗包括化疗联合靶向治疗。近年来，免疫治疗在微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌中已取得突破性进展，多种免疫治疗药物已获FDA批准用于该类患者的一线及后线治疗。但微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌仅占晚期结直肠癌患者的5%，大部分结直肠癌患者为微卫星稳定型（MSS），目前尚未有针对这部分人群的免疫治疗药物获批。SHR-1701是一种靶向PD-L1和TGF-β的新型双功能融合蛋白。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。抗血管生成药物能够改善血管基质重编程，促进血管正常化和免疫活化。SHR-170与抗血管生成抑制剂联合，可逆转免疫耐受，增敏免疫治疗疗效。基于这一理念，徐瑞华教授团队开展了这项临床试验，探索SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX化疗一线治疗晚期结直肠癌的安全性和有效性。
该研究为单臂、多中心的II期阶段研究，从2021年6月22日至2022年4月12日，研究共纳入62例晚期一线结直肠癌受试者接受了SHR-1701联合BP102和XELOX治疗，所有受试者均为pMMR（错配修复功能正常）或微卫星稳定型，奥沙利铂最多接受8个周期给药，SHR-1701联合治疗最长用药时间为2年。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性。
结果表明，62例受试者总体客观缓解率为59.7% (95% CI, 47.3-71.0)，包括1例完全缓解（CR）和36例部分缓解（PR），总体疾病控制率（DCR）为83.9% (95% CI, 72.8-91.0)。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。中位PFS为10.3个月（95% CI, 8.3-13.7）。6个月时的无进展生存期率为77.2%，12个月时的无进展生存期率为41.3%，总生存期数据尚不成熟，估计12个月的总生存期率为67.7%。安全性方面，与既往报道的免疫治疗联合一线化疗和贝伐珠单抗治疗的研究相近，整体安全性耐受且可控。
图1：SHR-1701联合BP102和XELOX一线治疗晚期结直肠癌的肿瘤缓解BOR（最佳总体反应）
通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现高肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原、SBS15富集与更好的治疗应答相关，RAS基因野生型肿瘤患者的客观缓解率和无进展生存期更高，基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好。PD-L1表达阳性的患者获得了与PD-L1表达阴性患者相似的客观缓解率，但无进展生存期更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标，而基线LDH水平升高与较差的预后相关。
图2：基因组改变与治疗疗效的相关性
研究结果表明，SHR-1701联合BP102和XELOX化疗在一线治疗晚期结直肠癌受试者中显示了初步的疗效，总体安全性良好可控，有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择，也为pMMR/MSS结直肠癌的免疫治疗提供了更多的循证依据，为有效人群的筛选提供了更多的参考方向。
除直肠癌外，SHR-1701目前还在肺癌、胃癌、鼻咽癌等多领域开展临床研究，未来将有望揭晓更多循证证据，期待SHR-1701为更多肿瘤患者带来治疗新希望。
中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授、骆卉妍主任医师为论文的共同通讯作者，邱妙珍主任医师为论文的第一兼通讯作者。
通讯作者简介
徐瑞华
中国医学科学院学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会前任理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，以最后通讯作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等发表高水平成果论文200 余篇（34篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数86。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项。全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
骆卉妍
医学博士、工学博士，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、博士生导师。从事消化道肿瘤临床和基础转化研究二十余年，在阐明肿瘤的复发转移、化疗耐药的机制、分子标志物的筛选和优化临床治疗方面取得了一系列的创新性成果。研究成果以通讯作者或第一作者发表在 JAMA、Nat Mater、Lancet Oncol、GUT、Sci Tran Med、Ann Oncol、PNAS等期刊，4项研究成果被9部国际国内指南采纳，获得国家发明专利授权7项，2项研究成果实现成功转化。主持多项国家自然科学基金重大计划培育项目、面上项目、科技部国家重点研发计划子课题、广东省自然科学基金面上项目等。入选国家优秀青年医师、广东省科技创新领军人才。先后荣获国家科技进步二等奖、中华医学会科技进步省部级一等奖、第二届“人民好医生 金山茶花计划”称号、第六届“国之名医 优秀风范”称号等。担任中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主任委员，广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会主任委员，广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员，Precision Clinical Medicine、Frontiers in Oncology、MedComm Future Medicine期刊编委等。
邱妙珍
中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、主诊教授、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI，博士生导师。美国约翰霍普金斯大学博士后。国家高层次青年人才，广东省自然科学杰出青年基金获得者，入选2024全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”，人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖，获得ESMO Merit Award。荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖励5项，主持科技重大专项子课题、国自然面上等科研基金10余项，在BMJ、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文80余篇，H-index 45。CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员。主攻消化道肿瘤的精准治疗和耐药机制研究。
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（来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号）
