论著|不同组织学分型肝内胆管癌的临床病理特征及预后影响因素——陈卓妙语韦鹏程罗臻等

文摘 2024-12-11 18:12 北京

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陈卓妙语,韦鹏程,罗臻,等.不同组织学分型肝内胆管癌的临床病理特征及预后影响因素[J].中华消化外科杂志,2024,23(11):1423-1429.

DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240902-00407.

● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第11期，欢迎阅读、引用

李照教授陈卓妙语医师

作者

陈卓妙语韦鹏程罗臻罗永婧朱继业李照

通信作者：李照

作者单位

北京大学人民医院肝胆外科，北京

摘要

目的　探讨不同组织学分型肝内胆管癌（ICC）的临床病理特征及预后影响因素。方法采用回顾性队列研究方法。收集2015年1月至2023年12月北京大学人民医院收治的171例初次行根治性手术ICC患者的临床病理资料；男94例，女77例；年龄为60（53~68）岁。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的计量资料以M（范围）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan‑Meier法绘制生存曲线并计算生存率，Log‑rank检验进行生存分析。单因素和多因素分析采用COX逐步回归模型。结果　（1）不同组织学分型ICC临床病理特征比较。术后组织病理学检查结果显示：171例ICC患者中，大胆管型76例，小胆管型95例。大胆管型和小胆管型ICC患者合并肝内胆管结石比较，差异有统计学意义（P<0.05）；合并病毒性肝炎，CA19‑9水平（>39U/mL比≤39U/mL、>1000U/mL比>39~1000U/mL），肿瘤生长方式，肿瘤周围神经侵犯比较，差异均有统计学意义（χ²=8.906，18.208，5.689，43.886，6.178，P<0.05）。（2）不同组织学分型ICC预后分析。171例患者中，130例获得随访，随访时间为22（16~43）个月。130例获得随访的患者中，大胆管型和小胆管型ICC分别为63和67例，5年总生存率分别为12.60%和43.70%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=5.799，P<0.05）。（3）影响行根治性切除术ICC患者的预后因素分析。多因素分析结果显示：肿瘤周围神经侵犯、淋巴结转移是影响行根治性切除术ICC患者总生存率的独立危险因素（风险比=0.447，0.383，95%可信区间为0.259~0.771，0.225~0.651，P<0.05）。结论　大胆管型和小胆管型ICC在临床病理特征和预后方面均存在差异，肿瘤周围神经侵犯、淋巴结转移是影响行根治性切除术ICC患者总生存率的独立危险因素。

关键词

胆道肿瘤；肝内；组织学分型；临床病理特征；预后；危险因素

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝内二级胆管至肝内最小胆管上皮及其周围腺体的恶性肿瘤，占原发性肝癌的10%~15%及所有胆管癌的20%~30%；其发病隐匿，进展快，肿瘤恶性程度高，预后不佳；近年来在全世界范围内发病率呈上升趋势，被认为与多种因素相关^［1‑8］。ICC的诊断主要依赖于血清学肿瘤标志物及影像学检查，根治性手术是目前可能治愈的唯一方式，但仅20%~30%的患者有手术机会，患者5年总生存率为9%，复发率为60%~70%^［9‑16］。虽然化疗、靶向治疗及免疫治疗逐渐应用于ICC的治疗，但患者生存情况尚无显著改善^{［17‑22］}。ICC的病理学分型中>95%为腺癌，根据其生长方式可分为肿块型、管周浸润型和混合型3种类型^{［2，23‑24］}。目前，ICC的组织学分型主要为大胆管型及小胆管型，两者在肿瘤来源等临床病理特征方面均存在差异^{［2，22‑31］}；在影像学特征方面也存在差异^［32］。多数临床研究结果显示：小胆管型ICC患者预后优于大胆管型ICC，但影响ICC患者预后的独立危险因素尚不明确^{［1，25，33⁃35］}。本研究回顾性分析2015年1月至2023年12月我科收治的171例初次行根治性手术ICC患者的临床病理资料，探讨不同组织学分型ICC的临床病理特征及预后影响因素。

资料与方法

一、一般资料

采用回顾性队列研究方法。收集171例初次行根治性手术ICC患者的临床病理资料；男94例，女77例；年龄为60（53~68）岁。本研究通过我院医学伦理委员会审批，批号为2023PHB223‑001。患者及家属均签署知情同意书。

二、纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）初次行根治性手术患者。（2）术后组织病理学检查诊断为ICC。（3）术前未行化疗、免疫治疗、靶向治疗、介入栓塞及RFA等治疗。

排除标准：（1）术中发现腹腔内肿瘤广泛种植转移行姑息手术。（2）合并其他未根治恶性肿瘤。

三、诊断与治疗方法

患者入院后经实验室、影像学全面检查，基于临床表现和检查结果制订治疗方案。根据术中检查结果，结合患者实际情况决定手术方式。

四、免疫组织化学染色

入组患者术后石蜡包埋组织块均制作为4μm厚度切片用于免疫组织化学染色。切片经过烤片（72℃，1h），二甲苯脱蜡3次（10min/次），逐步水化（依次置于无水乙醇，85%、75%、50%乙醇溶液各1次，双蒸水3次，5min/次）后，使用pH=8.0的乙二胺四乙酸溶液进行高温抗原修复15min；自然冷却至室温后使用3%过氧化氢溶液封闭内源性过氧化物酶；使用SP试剂盒（SP-9000，北京中杉金桥生物技术有限公司）按说明书进行免疫组织化学染色。其中，S100P蛋白兔抗人多克隆一抗［ab13354，艾博抗（上海）贸易有限公司］稀释倍数为1∶500，TFF1蛋白兔抗人单克隆一抗（#15571，美国Cell Signaling Technology公司）稀释倍数为1∶100，N‑Cadherin蛋白兔抗人单克隆一抗［ab76011，艾博抗（上海）贸易有限公司］稀释倍数为1∶200，NCAM1蛋白兔抗人单克隆一抗［ab237708，艾博抗（上海）贸易有限公司］稀释倍数为1∶250。使用DAB显色试剂盒（ZLI‑9017，北京中杉金桥生物技术有限公司）按说明书进行显色。

五、观察指标

（1）不同组织学分型ICC临床病理特征比较。（2）不同组织学分型ICC预后分析。（3）影响行根治性切除术ICC患者的预后因素分析。

六、随访

采用电话方式进行随访。患者出院后半年内每2个月随访1次，半年至2年每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次，直至患者失访或出现死亡等终点事件。失访定义为患者连续3次无法联系且期间无本院的门诊就诊记录。随访时间截至2023年10月30日。

七、统计学分析

应用SPSS 27.0和GraphPad Prism 9统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的计量资料以M（范围）表示，组间比较采用Mann⁃Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan‑Meier法绘制生存曲线并计算生存率，Log⁃rank检验进行生存分析。单因素和多因素分析采用COX逐步回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、不同组织学分型ICC临床病理特征比较

术后组织病理学检查结果显示：171例ICC患者中，大胆管型76例，小胆管型95例。见图1。大胆管型和小胆管型ICC患者合并肝内胆管结石，合并病毒性肝炎，CA19‑9水平（>39U/mL比≤39U/mL、>1000U/mL比>39~1000U/mL），肿瘤生长方式，肿瘤周围神经侵犯比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；性别、年龄、合并肝硬化、TBil、CEA、AFP、饮酒、肿瘤长径、脉管癌栓、淋巴结转移、肿瘤分化程度、TNM分期、Ki‑67表达比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

二、不同组织学分型ICC预后分析

171例患者中，130例获得随访，随访时间为22（16~43）个月。130例获得随访的患者中，大胆管型和小胆管型ICC分别为63和67例，5年总生存率分别为12.60%和43.70%，两者比较，差异有统计学意义（χ²=5.799，P=0.016）。见图2。

三、影响行根治性切除术ICC患者的预后因素分析

单因素分析结果显示：性别、组织学分型、肿瘤生长方式、肿瘤周围神经侵犯、脉管癌栓、淋巴结转移、TNM分期是行根治性切除术ICC患者总生存率的影响因素（P<0.05）；年龄、肿瘤长径、肿瘤分化程度不是行根治性切除术ICC患者总生存率的影响因素（P>0.05）。见表2。

多因素分析结果显示：肿瘤周围神经侵犯、淋巴结转移是影响行根治性切除术ICC患者总生存率的独立危险因素（P<0.05）。见表3。

讨论

一、不同组织学分型ICC的临床病理特征和预后

本研究结果显示：大胆管型和小胆管型ICC临床病理特征比较，合并肝内胆管结石、合并病毒性肝炎、肿瘤生长方式比较，差异均有统计学意义。这与之前相关研究的结果以及指南中的内容具有一致性，说明本研究数据可靠性的同时也进一步验证了上述指标的差异^{［2，24‑25］}。此外，本研究发现大胆管型和小胆管型ICC患者在CA19‑9肿瘤标志物上存在差异，大胆管型ICC中CA19‑9升高的患者多于小胆管型ICC，且大胆管型ICC中CA19‑9>1000U/mL的患者多于小胆管型ICC。有研究结果显示：胰腺癌中CA19‑9>1000U/mL是患者术后预后不良的预测因素^［36］；在ICC中CA19‑9>1000U/mL是患者术后复发的独立危险因素^［37］。本研究结果也显示：大胆管型和小胆管型ICC患者生存情况比较，差异有统计学意义。

有研究结果显示：大胆管型ICC更易合并淋巴结转移^［38］。但本研究结果显示：大胆管型和小胆管型ICC淋巴结转移比较，差异无统计学意义。目前，淋巴结清扫是评估ICC淋巴结转移的金标准^［5］。对ICC常规行淋巴结清扫可获得更好的生存情况^［39］。因此，近年来国内外临床指南均建议ICC常规行淋巴结清扫^［5，8］。但早期的临床实践中，对于是否行淋巴结清扫存在争议。虽然近年来ICC行淋巴结清扫的占比逐渐升高，但有研究结果显示：仍然有部分患者未行淋巴结清扫^［40］。此外，不同医学中心在ICC是否行淋巴结清扫方面存在差异。因此，准确评估大胆管型ICC和小胆管型ICC淋巴结转移是否存在差异还需针对淋巴结清扫的大样本量队列研究予以验证。

二、影响行根治性切除术ICC患者的预后因素

虽然目前有较多研究结果均显示：小胆管型ICC患者预后优于大胆管型ICC，但多数研究仅比较两者在总生存方面的差异且仅进行单因素分析^{［25，41］}。本研究结果显示：大胆管型和小胆管型ICC生存情况比较，差异有统计学意义，但组织学分型不是行根治性切除术ICC患者预后的独立影响因素，而肿瘤周围神经侵犯、淋巴结转移是影响行根治性切除术ICC患者预后的独立危险因素。这提示导致两种组织学分型ICC患者预后差异的原因可能与肿瘤细胞的生物学行为相关，如大胆管型ICC患者存在更多的肿瘤周围神经侵犯。针对不同组织学分型ICC的基因突变特征、基因表达谱及肿瘤微环境等方面的研究结果显示：TP53、IDH1/2、FGFR及BAP1基因突变多见于小胆管型ICC，而KRAS等基因突变多见于大胆管型ICC，针对FGFR2和IDH1蛋白的特异性抑制剂目前已应用于临床实践^{［42‑44］}。此外，有研究结果显示：大胆管型ICC对于酪氨酸激酶抑制剂的效果优于小胆管型ICC，大胆管型ICC可能有着更加抑制性的肿瘤微环境，存在KRAS基因突变及染色体不稳定性的患者往往对免疫治疗不敏感，并且与更少的肿瘤内淋巴细胞浸润相关^{［44‑46］}。因此，探索更多影响ICC患者预后的危险因素需要针对肿瘤细胞特异性基因和肿瘤微环境方面开展工作。

综上，大胆管型和小胆管型ICC患者在临床病理特征和预后方面均存在差异，肿瘤周围神经侵犯、淋巴结转移是影响行根治性切除术ICC患者总生存率的独立危险因素。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 陈卓妙语：数据分析，文章撰写；韦鹏程：数据收集；罗臻：随访；罗永婧：免疫组织化学染色；朱继业：研究指导，论文审阅；李照：课题设计，论文修改，经费支持

参考文献

详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com

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