年度盘点丨肖泽芬教授：2024食管癌放疗领域进展
文摘
健康
2025-01-02 18:32
北京
编者按：中国是食管癌高发国家，约占世界发病人数的一半以上。食管癌治疗效果和预后较差，放疗是主要治疗方法之一，近年来在放疗技术层面以及放疗参与的综合治疗方面均取得了显著进展。值此岁末年初之际，《肿瘤瞭望消化时讯》特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院肖泽芬教授对2024年度食管癌放疗领域的最新进展进行全面梳理，旨在为临床医师在治疗食管癌时提供更加精确且合理的治疗策略参考。
在中国医学科学院肿瘤医院放疗科工作41年。主要从事胸部肿瘤的放射治疗与综合治疗如食管癌、肺癌、胸腺瘤等恶性肿瘤的临床治疗、临床或/和与基础相结合的研究，对复杂病例以及合并症有较丰富的临床经验。
先后承担（PI）并完成的课题：1.国际原子能发起的食管癌后装+外照射的研究课题；2.863重点课题的子课题；3.首都发展基金；4.首都特色；5.国家自然科学基金等多项科研课题；6.老年食管癌放射治疗的多中心前瞻性随机研究；7.食管癌放化同步+免疫治疗（PD1）的大型3期多中心前瞻性的临床研究。
获奖情况：1.2004年获中华医学科技奖二等奖（排名第一）；2.2010年中国医学科学院肿瘤医院杰出贡献奖；3.2011年获中国女医师协会五洲女子科技奖；以通讯作者或第一作者先后发表论文85篇,发表SCI收录文章42篇，中文核心期刊43篇。
肿瘤瞭望消化时讯：您作为食管癌领域的权威专家，能否为我们盘点一下2024年食管癌放疗领域有哪些最新的研究进展和突破？这些进展对于提高食管癌患者的生存率和生活质量有何重要意义？
肖泽芬教授：从全球几个顶尖的肿瘤领域及放射治疗领域大会（如国外的ASTRO、ASCO，国内的CCHIO、CSCO等）公布的研究内容来看，今年食管癌放射治疗领域并没有“爆炸性”的研究，但有两项食管腺癌（EAC）的研究值得我们关注。第一项研究是在2024 ASCO大会公布的德国Ⅲ期ESOPEC研究。该研究比较了围手术期化疗（FLOT方案）或新辅助放化疗（CROSS方案）治疗EAC的疗效。研究结果显示，围手术期FLOT化疗相比采用CROSS方案的新辅助放化疗相比，可显著提升患者的病理完全缓解率(pCR)（16.8% vs. 10%）和5年总生存率（50.6% vs. 38.7%）。该研究颠覆了我们既往基于CROSS研究将新辅助放化疗作为EAC标准方案的实践，或将改变EAC的临床诊疗现状。但是值得注意的是，CROSS研究发布时间较早，其最初的结果于2012年发布于N Engl J Med，其最新10年生存结果也早在2021年就已发布。在CROSS研究中，新辅助放化疗的pCR率（23% vs. 10%）和5年生存率（47% vs. 38.7%）都要比ESOPEC研究中新辅助放化疗的高。由此我们可以看出，一方面食管癌异质性非常大，另外一方面也是提示大家应谨慎对待单个研究中的结论。第二项比较重磅的研究是美国的ECOG-ACRIN EA2174（简称EA2174）研究，该研究前瞻性对新辅助治疗模式下放化疗结合免疫检查点抑制剂进行了探索，研究中化疗方案沿用了CROSS研究经典的卡铂及紫杉醇联合疗法，放疗剂量设定在41.4 Gy到50.4 Gy之间，在此基础上探讨增加纳武利尤单抗能否进一步提高局部晚期E/GEJ患者的pCR率。2024 ASCO披露的数据显示，相比于放化疗，新辅助放化疗联合纳武利尤单抗治疗虽然使pCR率有所提高(21% vs. 24.8%，P=0.27)，但未达到统计学上的显著差异。由此可见，新辅助放化疗基础上增加纳武利尤单抗，似乎并不能显著改善E/GEJ患者的病理学结局。
事实上，关于新辅助放化疗联合免疫治疗，此前2021年ESMO大会上公布的CheckMate-577研究探索了在已经接受新辅助放化疗，但手术后未达到pCR的患者中继续进行免疫巩固治疗（纳武利尤单抗）是否能够获益，结果显示纳武利尤单抗辅助治疗组DFS翻倍，达22. 4个月，而安慰剂组为11.0个月, 降低了31%疾病复发或死亡风险。这组数据说明no-pCR的患者是可以从后续免疫巩固治疗中获益的，但今年EA2174研究却是阴性结果，研究者也尝试查找了原因，认为可能还是跟后续治疗pCR率没有很高，再加上后续随访比较困难有关，总之期待更完善的生存数据进一步解答。
除了EAC的研究进展外，针对食管鳞癌的大多数研究目前仍停留在Ⅱ期阶段。预计明年将会有Ⅲ期研究，但其能否取得理想成果，我们满怀期待，答案正逐步揭晓。
肿瘤瞭望消化时讯：近年来，免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用逐渐增多，您如何看待免疫联合放疗在食管癌治疗中的前景？在实际应用中，我们需要注意哪些问题，以确保治疗效果和患者的安全性？
肖泽芬教授：对于不可手术的食管癌患者，目前临床标准治疗方案首选还是同步放化疗，但是随着免疫时代的到来，其治疗模式也发生了巨大改变。近几年，化疗联合免疫治疗的相关临床研究正逐步从二线拓展到一线并获得的阳性结果。首先，基于CheckMate-648和KEYNOTE-590等具有里程碑意义的临床试验结果，化疗+免疫治疗目前已逐步被推荐作为有转移或没有根治性放化疗目的更晚期食管癌的一线治疗方案。今年ASCO和ASCO GI等大会公布的其长期随访结果，再次印证了先前的研究发现：化疗联合免疫治疗相较于单纯化疗，能显著提升患者的生存率，从而进一步强化了化疗联合免疫治疗在有转移或没有根治性放化疗目的的更晚期食管癌一线治疗中的地位。
由上述研究催生了许多新的研究方向，这主要集中在两大领域：一是新辅助化疗联合免疫治疗的探索；二是根治性放化疗与免疫治疗的同步治疗研究。当前，根治性放化疗同步免疫治疗的Ⅱ期临床研究颇为丰富，但鉴于其仍处于Ⅱ期阶段，所以我们期待未来Ⅲ期研究能取得更为显著的成果，相信马上就会实现。而对于新辅助化疗与免疫治疗，此前荷兰CROSS研究和中国NEOCRTEC5010研究确立了新辅助同步放化疗在局晚期可手术食管癌患者中的地位。2022年ASCO大会公布的日本JCOG1109研究结果备受瞩目，其在2023年发表的相关文章也进一步强调了三药化疗在新辅助治疗后手术的标准地位。然而，该方案在中国的临床实际操作中面临一定挑战，尤其是毒性反应问题，使得部分医院难以实施。因此，在新辅助化疗与免疫治疗展现有效性的背景下，许多医生开始拓展新辅助化疗联合免疫治疗的研究，以期为患者提供更加安全有效的治疗方案。
在这些研究中比较大的还是由我院李印教授团队牵头开展、全国24家中心共同参与的一项新辅助化免Ⅲ期随机对照的研究——ESCORT-NEO/NCCES01研究，该研究于2024年发表在医学期刊Nature Medicine上，研究结果显示，新辅助化免治疗的pCR率明显好于新辅助化疗，但是该研究结果是否能够与新辅助化放免进行PK，还需要进行头对头的随机对照研究，这方面我觉得还有比较长的路要走。另外，日本的JCOG1109研究也比较了新辅助化疗两药方案（NeoCF组）、三药方案（NeoCF+D组）以及新辅助两药化疗+放疗方案（NeoCF+RT组）在以前未经治疗的局部晚期ESCC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，从整体的肿瘤的pCR率来看，两药化疗组为2.0%，三药化疗组提升至19.8%，而两药化疗联合放疗组更是高达38.5%。这表明，无论对于原发肿瘤还是淋巴转移的食管癌，加入放疗均能显著提高pCR率。此外，值得注意的是，加入放疗组中因食管癌死亡的患者比例显著降低，仅为约60%，低于两药和三药化疗组。这进一步证明了联合放疗对食管癌患者的治疗有效率更高。然而，同时也观察到该组中患者死于其他肿瘤的比例较高，这提示放疗科医生需与外科医生紧密合作，以控制治疗的毒性反应。总之，对于如何将新辅助化免和放疗进行更好地有机结合，未来我们还需进行更多头对头的研究来获得Ⅰ类高级别的研究证据。
肿瘤瞭望消化时讯：展望未来，您认为食管癌放疗领域的研究将朝哪些方向发展？在推进这些研究方向的过程中，我们面临哪些主要的挑战和难题？您有什么建议或期望，以推动食管癌放疗领域的进一步发展？
肖泽芬教授：当前，年轻一代的医生无论是对临床研究还是基础研究都展现出了极高的积极性和热情，加之国家对这方面的投入也相当巨大，所以我期望年轻一代的医生可以继续前行。在这其中有几个关键点需要注意，特别是关于放射治疗在食管癌治疗中的应用。
首先，我们需要明确的是，放射治疗在食管癌治疗中仍是不可或缺的手段，但其扮演的角色会根据食管癌的不同阶段（如早期、中期、晚期及转移的Ⅳ期）而有所变化，可能从“配角”到“主角”再回到“配角”。在此研究过程中，我们需明确两点：第一，食管癌的pCR率是否提高。从上世纪70年代做的前瞻性研究中，我们可以看到即便使用相同的放射剂量和照射范围，不同食管癌患者的治疗反应也会有所不同，这说明食管癌的异质性很强。即便后期加入化疗、免疫治疗后，这种差异的比例会增加，但食管癌这种特性依然存在。但即便如此，食管癌的pCR率已从单纯放射治疗的26%~30%提高到了40%~50%。第二，食管癌pCR率提高是否能真正提升患者的生存率，这涉及到安全性和毒性反应的控制。例如，今年中山大学肿瘤防治中心陈明主任进行的一项Ⅱ期研究将放化疗加免疫治疗与单纯化疗联合免疫治疗进行了对比。结果显示，前者pCR率更高，且手术并发症并未增加。但需注意，这仅为Ⅱ期研究，病例数有限，且结果受诸多因素的影响如医院、医生、放疗技术、放射治疗范围以及患者的选择等。总之，研究中要把控好上述两个主要因素。
其次，希望年轻一代医生更多地从事基础转化研究，这是非常重要的。我认为这主要分为两个方面：一是肿瘤基础研究，包括肿瘤微环境及预测治疗敏感性的研究，如ctDNA、RNA测序、单细胞测序解析淋巴细胞肿瘤微环境等。尽管这些研究距离完全应用于临床预测治疗反应还有一段距离，但我们已经看到了希望，专家们正在不懈努力，并且今年也取得了不少成果。二是临床相关的一些研究，如随着医学技术和人工智能的不断发展和研究的深入，食管癌的个体化和精准化治疗已成为未来的趋势。未来，通过基因测序、分子分型多模态影像学结合临床资料的人工智能综合分析，可以对食管癌患者的病情、治疗方案和预后进行更加精准的评估和制定，实现治疗的个体化和精准化。目前已经有很多医生在进行新辅助治疗的研究，比较治疗前、中、后的标本，以及用CT多模态评估根治性放疗前后的复发风险预测等。然而，这些研究是否能指导临床区分肿瘤的不同敏感性，还需更多证据来证实其临床价值。
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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