白蛋白结合型紫杉醇一线治疗中国晚期胰腺癌的真实世界研究

点击蓝字

关注我们

杜娟, 仇鑫, 倪嘉遥, 等. 白蛋白结合型紫杉醇一线治疗中国晚期胰腺癌的真实世界研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(11): 1038-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20231223-00383.

 摘   要 

目的

评价白蛋白结合型紫杉醇一线治疗中国晚期胰腺癌的临床疗效和安全性，并结合肿瘤组织二代高通量测序（NGS）检测等探索胰腺癌的预后相关分子。

方法

2018年12月至2020年12月在中国华东地区24家医院招募一线接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础的治疗方案治疗的晚期胰腺癌患者229例。主要研究终点是总生存时间（OS）和治疗相关不良反应，次要研究终点是无进展生存时间（PFS）。对患者的手术切除或取活检的胰腺癌原发灶或转移灶组织标本进行NGS测序。

结果

229例患者的总体疾病控制率为79.9%，客观缓解率为36.3%。治疗期间常见的不良反应为贫血（159例）、白细胞减少（170例）、中性粒细胞减少（169例）、转氨酶升高（110例）和血小板减少（95例）等，其中3～4级中性粒细胞减少的发生率为12.2%（28/229）。中位随访时间为21.2个月，中位PFS为5.3个月，中位OS为11.2个月。其中70例局部晚期胰腺癌患者的中位PFS为7.4个月，中位OS为15.5个月；159例远处转移胰腺癌患者的中位PFS为3.9个月，中位OS为9.3个月。多因素Cox回归分析显示，临床分期（HR=1.47，95% CI：1.06～2.04）、原发肿瘤部位（HR=0.64，95% CI：0.48～0.86）、ECOG评分（HR=2.66，95% CI：1.53～4.65）和是否联合放疗（HR=0.65，95% CI：0.42～1.00）是接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础治疗的晚期胰腺癌患者PFS的独立影响因素，原发肿瘤部位（HR=0.68，95% CI：0.48～0.95）、ECOG评分（HR=5.82，95% CI：3.14～10.82）和是否联合放疗（HR=0.58，95% CI：0.35～0.96）是接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础治疗的晚期胰腺癌患者OS的独立影响因素。对87例有足量肿瘤组织标本的胰腺癌患者行NGS测序发现，中国晚期胰腺癌中基因突变频率居前4位的基因分别为KRAS（89.66%）、TP53（77.01%）、CDKN2A（32.18%）和SMAD4（21.84%）。CDKN2B、PTEN、FGF6和RBBP8基因突变增加晚期胰腺癌患者的死亡风险（均P＜0.05）。

结论

在真实世界中，采用白蛋白结合型紫杉醇一线治疗中国晚期胰腺癌临床疗效确切，安全可靠。

【关键词】胰腺肿瘤；白蛋白结合型紫杉醇；吉西他滨；一线化疗；真实世界研究

胰腺癌是发病率和死亡率较高的消化道恶性肿瘤之一。近几年，全球范围内胰腺癌的发病率和死亡率逐年增加，预计到2030年，胰腺癌或将成为第2位的恶性肿瘤相关致死病因。胰腺癌预后极差，晚期转移性胰腺癌患者的平均生存时间仅为4～6个月。即使接受根治性手术治疗，亦有超过50%的患者会在1年内复发转移。虽然开展了许多胰腺癌放化疗、靶向治疗以及免疫治疗的研究，但治疗效果并不理想，全身系统化疗仍是晚期胰腺癌的一线治疗方案。

白蛋白结合型紫杉醇是一种新型紫杉醇制剂，相对于溶剂型紫杉醇具有更好的安全性、生物相容性和抗肿瘤作用。白蛋白结合型紫杉醇在胰腺癌治疗中具有巨大潜力，特别是以白蛋白结合型紫杉醇为基础的联合治疗。MPACT研究结果显示，在晚期转移性胰腺癌一线治疗方面，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）相对于吉西他滨单药可以使患者的总生存时间（overall survival， OS）从6.7个月延长到8.5个月。一项对中国转移性胰腺癌患者的桥接试验结果显示，AG方案一线治疗患者的无进展生存时间（progression-free survival， PFS）和OS分别为5.5和9.3个月。

随机对照试验有严格的入组标准，同时为了消除其他干预措施的影响，会限制某些非研究药物的使用，而不能完全反映真实世界的治疗情况。目前国内也缺乏多中心大样本的晚期胰腺癌临床治疗的真实世界数据。因此，在本研究中，我们观察和评估了真实世界中以白蛋白结合型紫杉醇为基础的方案一线治疗中国晚期胰腺癌的疗效和安全性。

资料与方法

1. 病例选择：本研究是一项针对中国晚期胰腺癌患者的前瞻性、多中心真实世界研究。2018年12月至2020年12月在南京鼓楼医院、徐州医科大学附属医院、吴江市第一人民医院、南京市第一医院、昆山市第一人民医院、南京医科大学第二附属医院、南京鼓楼医院盐城分院、苏州大学附属第一医院、东南大学附属中大医院、常州市第二人民医院、昆山市中医院、常州市第一人民医院、江苏省建湖县人民医院、江苏大学附属医院、扬中市人民医院、盐城市第三人民医院、溧阳市人民医院、丹阳市人民医院、常州市肿瘤医院、无锡市第二人民医院、宜兴市人民医院、徐州市中心医院、淮安市淮安医院和苏北人民医院招募接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础的方案一线治疗的晚期胰腺癌患者229例。纳入标准：（1）有明确的组织学或细胞学病理诊断；（2）影像学评估为局部晚期或远处转移胰腺癌，至少具有1个可测量病灶（CT扫描肿瘤长径≥10 mm，淋巴结短径≥15 mm，扫描层厚＞6 mm）；（3）既往未接受过标准的姑息性系统治疗且其原发灶和转移灶未接受过任何局部治疗，或者术后复发患者术后辅助化疗终止半年以上；（4）受试者自愿加入本研究，并签署知情同意书，依从性好，配合随访。排除有严重过敏史或过敏体质患者。本研究经过南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会批准（批准号：2018-253-01）。

2. 治疗方法：采用以白蛋白结合型紫杉醇为基础的治疗方案。推荐用药方案为AG方案，具体用药方法：白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²，静脉滴注，第1天和第8天；吉西他滨1 000 mg/m²，静脉滴注，第1天和第8天；21 d为1个周期。临床医师也可以根据患者的病情选择含有白蛋白结合型紫杉醇的其他适宜方案和剂量。一般治疗6～8个周期。至疾病进展或出现不可耐受的不良反应时更换其他方案治疗。

3. 疗效和安全性评估：在治疗前患者接受相关实验室和影像学检查，进行基线评估。每个周期治疗开始前行实验室检查，包括血常规、肝肾功能、肿瘤标志物等。每2～3个周期治疗后行影像学检查，依据实体肿瘤反应评估标准1.1（The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1， RECIST1.1）进行疗效评估，分为完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、疾病稳定（stable disease， SD）和疾病进展（progressive disease， PD）4个等级。

自开始给药至最后一次给药后的28 d内持续对受试者进行安全性评估。参照不良事件常用术语标准5.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0， CTCAE 5.0）评价不良反应，将不良事件分为1～5级，不良反应主要包括血液学不良反应（白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板、肝功能和肾功能等）和非血液学不良反应（恶心、呕吐、脱发、周围神经毒性和乏力等）。

4. 随访：每个月1次通过电话询问受试者本人、其家属或当地医师，收集受试者的生存资料（死亡日期和死亡原因）和研究治疗结束后的信息（包括接受的治疗）。随访截止日期为2021年12月31日，无失访患者。无进展生存时间（progression-free survival， PFS）定义为治疗开始到疾病进展的时间。总生存时间（overall survival， OS）定义为治疗开始至因任何原因引起死亡的时间。

5. 二代高通量测序（next-generation sequencing， NGS）：组织标本为手术切除或取活检的胰腺癌原发灶或转移灶标本，其中87例患者的肿瘤组织量达到要求，进行NGS测序。NGS测序主要步骤：（1）样品制备：将需要测序的DNA样品进行提取和纯化处理。（2）DNA片段化：采用超声波或限制性内切酶，将DNA样品切割成较小的片段。（3）适配体连接：在DNA片段两端连接适配体，适配体包含特定序列用于后续连接和测序反应。（4）DNA片段扩增：通过聚合酶联反应或桥式扩增等方法将DNA片段进行扩增。（5）片段固定：将扩增的DNA片段固定在固定板上，使每个DNA片段在固定板上形成1个独立的簇。（6）测序反应：通过引物识别和链延伸等技术对固定的DNA片段逐个添加碱基，并利用荧光信号记录每个碱基的顺序。（7）图像捕获：使用高分辨率摄像机捕获电荷耦合器件上荧光信号的图像。（8）数据分析：根据图像数据和序列信息进行测序数据的分析和解读。

6. 免疫组化染色检测肿瘤组织中程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）的表达：使用抗PD-L1抗体（克隆编号22C3，货号Cat#M3653，丹麦DAKO公司），采用免疫组织化学染色方法检测石蜡包埋肿瘤组织中PD-L1的表达。镜下计数PD-L1阳性细胞（包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞），计算联合阳性评分（combined positive score， CPS）。CPS=PD-L1阳性细胞数/肿瘤细胞总数×100。CPS＜1为PD-L1阴性，CPS≥1为PD-L1阳性。

7. 统计学方法：应用R4.0.1软件进行统计学分析。绘制Kaplan-Meier生存曲线，生存率的比较采用Log rank检验。患者预后影响因素分析采用单因素和多因素Cox比例风险模型。检验水准α=0.05。

结  果

1. 患者的基线特征：229例患者中，男139例，女90例，年龄30～84岁，中位年龄为65岁。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）评分0～1分213例，≥2分16例。原发部位在胰头83例，在胰体尾146例。局部晚期70例，远处转移159例，其中肝转移114例，肺转移45例，腹腔淋巴结转移98例。治疗前血清糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）为0.92～292 905 U/ml，中位值为628 U/ml，182例患者高于正常值（37 U/ml），47例在正常值范围内。中性粒细胞/淋巴细胞计数比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）≤4者157例，＞4者72例。既往接受Whipple手术治疗48例，术后辅助化疗37例，放疗15例。

2. 一线治疗情况：229例患者中，采用白蛋白结合型紫杉醇单药治疗4例，AG方案217例，白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥6例，白蛋白结合型紫杉醇+奥沙利铂2例。局部晚期和远处转移胰腺癌患者采用的具体治疗方法见表1。化疗1个周期者49例，≥2个周期者180例。

3. 近期疗效：229例患者中，PR 83例，SD 100例，PD 46例。疾病控制率为79.9%（183/229），客观缓解率为36.2%（83/229）。

4. 不良反应：在白蛋白结合型紫杉醇一线治疗过程中出现的不良反应见表2。常见的血液学不良反应包括贫血159例（69.4%），白细胞减少170例（74.2%），中性粒细胞减低169例（73.8%），血小板减少95例（41.5%）。3～4级中性粒细胞减少的发生率为12.2%（28/229），经粒细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor， GM-CSF）等药物对症治疗后均可恢复正常。谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高110例（48.0%），恶心、呕吐82例（35.8%），乏力104例（45.4%）。91例（39.7%）患者在白蛋白结合型紫杉醇治疗过程中出现了不同程度的周围神经毒性，其中5例（2.2%）患者出现了3级以上的周围神经毒性。全组患者未观察到严重不良反应导致的死亡。

5. 生存情况：患者治疗后均未行胰腺癌切除手术。全组患者的中位随访时间为21.2个月（95% CI：18.5～23.1个月）。中位PFS为5.3个月（95% CI：4.4～4.1个月），6个月无进展生存率为43.7%，1年无进展生存率为18.7%（图1）。中位OS为11.2个月（95% CI：9.5～12.9个月），6个月总生存率为70.7%，1年总生存率为46.2%（图2）。其中局部晚期胰腺癌患者的中位PFS为7.4个月（95% CI：6.6～11.2个月），中位OS为15.5个月（95% CI：12.6个月～未达到）。远处转移胰腺癌患者的中位PFS为3.9个月（95% CI：3.4～5.1个月），中位OS为9.3个月（95% CI：8.0～10.8个月）。

6. 预后影响因素分析：多因素Cox回归分析显示，伴有远处转移、原发肿瘤在胰头、ECOG评分≥2分和不联合放疗是接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础治疗的晚期胰腺癌患者PFS的独立危险因素（表3），原发肿瘤在胰头、ECOG评分≥2分和不联合放疗是接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础治疗的晚期胰腺癌患者OS的独立危险因素（表4）。具体来看，远处转移的胰腺癌患者较局部晚期患者PFS和OS短（中位PFS分别为3.9和7.4个月，HR=1.76，95% CI：1.29～2.40；中位OS分别为9.3和15.5个月，HR=1.69，95% CI：1.17～2.44；图3）。原发肿瘤在胰体尾部的患者较原发肿瘤在胰头的患者PFS和OS更长（中位PFS分别为6.33和3.37个月，HR=0.59，95% CI：0.44～0.79；中位OS分别为12.9和8.0个月，HR=0.60，95% CI：0.43～0.83；图4）。ECOG评分≥2分的晚期胰腺癌患者比ECOG评分为0～1分的晚期胰腺癌患者PFS和OS短（中位PFS分别为2.03和5.73个月，HR=3.90，95% CI：2.28～6.66；中位OS分别为2.95和11.93个月，HR=7.79，95% CI：4.47～13.59；图5）。联合放疗的晚期胰腺癌患者比未联合放疗的晚期胰腺癌患者PFS和OS延长（中位PFS分别为9.33和4.10个月，HR=0.49，95% CI：0.37～0.72；中位OS分别为20.1和9.5个月，HR=0.46，95% CI：0.28～0.74；图6）。

按照临床分期分层后，多因素Cox回归分析显示，原发肿瘤部位在胰头、ECOG评分≥2分是局部晚期胰腺癌患者OS的独立危险因素，联合放疗可以延长远处转移胰腺癌患者的OS（表5）。

7. 基因突变状态分析：87例患者肿瘤组织的NGS检测结果显示，基因突变频率居前4位的基因分别为KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4，基因突变频率分别为89.66%、77.01%、32.18%和21.84%（图7）。有3例（3.3%）患者检测到高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden high， TMB-H）（TMB≥10个突变/Mb）。进一步分析显示，CDKN2B、PTEN、FGF6和RBBP8基因突变增加晚期胰腺癌患者的死亡风险（均P＜0.05，图8~11）。20例患者检测了PD-L1表达情况，其中4例PD-L1表达阳性，CPS分别为40、15、2和2分。

讨  论

靶向治疗和免疫治疗对于大部分肿瘤有疗效，但对于胰腺癌，单纯的靶向治疗或免疫治疗效果不佳，因此化疗仍然是晚期胰腺癌的主要治疗手段。AG方案和FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）是晚期胰腺癌首选的一线化疗方案。虽然多项研究显示FOLFIRINOX方案治疗晚期胰腺癌患者的生存时间比AG方案长，但是FOLFIRINOX方案的严重不良反应发生率高，大多数中国晚期胰腺癌患者难以耐受。因此，AG方案在我国的使用频率更高。白蛋白结合型紫杉醇的良好穿透性和靶向性使其对胰腺癌的抗肿瘤效果显著优于其他化疗药物。另外，还有研究表明，白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨联合使用可以提高吉西他滨在胰腺癌组织中的浓度。因此，在临床实践中，以白蛋白结合型紫杉醇为基础的化疗方案治疗晚期胰腺癌的效果得到了认可。

在本研究中，我们探索了在真实世界中白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗方案对中国晚期胰腺癌患者的疗效和安全性。相对于随机对照设计的MPACT研究，本研究入组患者更加广泛，包含了30.6%的局部晚期胰腺癌患者、7.0%的ECOG评分≥2分患者、58.1%的年龄＞60岁患者。多因素Cox回归分析显示，原发肿瘤在胰头、ECOG评分≥2分和不联合放疗是接受以白蛋白结合型紫杉醇为基础治疗的晚期胰腺癌患者PFS和OS的独立危险因素。胰头肿瘤更容易压迫胆管和消化道，导致梗阻性黄疸、消化道梗阻等严重并发症，从而使预后变差。但既往也有研究显示，胰头癌患者的预后比胰腺体尾癌患者更好，原因可能是胰体尾癌患者的早期诊断率低，绝大多数患者确诊时已发生转移，因此行根治性切除术的比例较低，而胰头癌患者更容易早期诊断，切除率较高。放射治疗是晚期胰腺癌的重要治疗手段之一，但由于胰腺癌对放疗不敏感，常规剂量的放疗对胰腺癌细胞的杀伤作用有限，而胰腺周围紧邻的胃、十二指肠、空肠等空腔器官又不能耐受高剂量的照射，因此放疗在胰腺癌治疗中一直未能占据重要地位。近年来的研究显示，白蛋白结合型紫杉醇具有放疗增敏作用。Wiedenmann等报道，白蛋白结合型紫杉醇通过Cav-1受体发挥放疗增敏作用，并且具有非常高的特异性。在本研究纳入的病例中，有40例（17.5%）患者接受了以白蛋白结合型紫杉醇为基础的化疗联合放疗，多因素Cox回归分析显示，该联合方案治疗的患者能获得较好的PFS（HR=0.65，95% CI：0.42～1.00）和OS（HR=0.58，95% CI：0.35～0.96），也进一步证实了这一结论。

基因变异在胰腺癌的发病机制、分子分型和疗效预测中发挥着重要作用。近年来，美国国立综合癌症网络指南和中国临床肿瘤学会指南均推荐胰腺癌患者进行肿瘤基因检测。有研究显示，92%的胰腺肿瘤具有KRAS基因突变，78%的胰腺癌细胞在细胞周期G₁/S检查点出现紊乱（如TP53、CNKN2A、TP53BP2基因突变）。在本研究中，87例进行NGS检测的晚期胰腺癌患者中，常见的基因突变是KRAS（89.66%）、TP53（77.01%）、CDKN2A（32.18%）和SMAD4（21.84%）。大多数患者TMB水平低，PD-L1阴性，这与文献报道一致。本研究结果还显示，一线接受白蛋白结合型紫杉醇治疗的晚期胰腺癌患者中，携带CDKN2B、PTEN、FGF6和RBBP8基因突变者生存时间更短。既往有研究显示，CDKN2B突变与胰腺癌肝转移的关系密切。PTEN是一种重要的抑癌基因，当PTEN缺失时会诱导肿瘤发生。RBBP8正常情况下会保护细胞基因组免受破坏，RBBP8功能降低可能会导致肿瘤发生。这些相关机制可能是导致这类患者预后差的原因。美国针对晚期胰腺癌的KNOW YOUR TUMOR研究显示，通过NGS检测到相应靶点并采用相应靶向药物治疗的患者生存时间达2.58年，而未做基因检测或者做了检测但无相应靶向药物的患者生存时间仅有1.3年，因此对于有相应突变靶点的患者采用相应靶向药物治疗可以改善其预后。

与MPACT研究相比，本研究中患者治疗后的3～4级血液学不良反应发生率较低，这可能是因为在本研究中患者采用的是3周方案，而MPACT研究中采用的是4周方案。另外，本研究中部分患者在接受白蛋白结合型紫杉醇化疗后的第3天开始续贯使用了GM-CSF治疗，并且及时检测血常规，观察到血液学不良反应后及时对症处理并调整药物剂量。

总之，在真实世界中，使用以白蛋白结合型紫杉醇为基础的方案一线治疗晚期胰腺癌疗效确切，不良反应可耐受，严重不良反应发生率较低，为我国晚期胰腺癌治疗方案的选择提供了依据。

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

“肿瘤瞭望消化时讯”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肿瘤瞭望消化时讯”小助手二维码（微信号：xhsx2021），回复“肿瘤瞭望消化时讯读者”，ta会尽快拉您入群滴！

（来源：中华肿瘤杂志）