年度盘点丨董茜教授：2024晚期胃癌治疗热点与进展盘点

文摘 2024-12-27 18:46 北京

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年度盘点

2024

编者按：近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的持续进步，晚期胃癌的治疗策略正日益趋向个性化和精准化。值此岁末之际，《肿瘤瞭望消化时讯》荣幸地邀请了辽宁省肿瘤医院董茜教授，对2024年度晚期胃癌治疗领域的热点与最新进展进行回顾与总结，旨在回顾过往成就，展望未来发展，为晚期胃癌治疗的深入探索提供宝贵的思路与策略建议。

全文内容概览

董茜教授

主任医师硕士研究生导师

辽宁省肿瘤医院

消化内科二病区副主任

中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会青年委员

CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会副主任委员

辽宁省细胞生物学学会肿瘤免疫学和免疫治疗专业委员会副主任委员

辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会副主任委员

一

晚期胃癌一线治疗进展

靶向篇——靶向+化疗±免疫：进步和突破

（1）CLDN18.2

SPOTLIGHT研究和GLOW研究

SPOTLIGHT^[1]和GLOW研究^[2]都是全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入了1072例CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，给予患者Zolbetuximab联合化疗或安慰剂联合化疗，其中SPOTLIGHT研究中的化疗方案是mFOLFOX6，GLOW研究中的化疗方案是CAPOX。主要研究终点为无进展生存期（PFS），关键次要研究终点是总生存期（OS）。

2024年9月，《新英格兰医学杂志》发布了SPOTLIGHT与GLOW这两大Ⅲ期临床研究汇总的最终生存结果和安全性的报告。汇总研究结果显示，与安慰剂+化疗相比，Zolbetuximab+化疗显著延长了PFS（9.2 vs. 8.2个月），疾病进展风险降低了29%，达到了主要终点。在关键次要终点方面，Zolbetuximab联合化疗显著延长了OS（16.4 vs. 13.7个月），死亡风险降低了23%。本次汇总分析未观察到新的安全信号。

ASKB589联合CAPOX和PD-1抑制剂

一项Ⅰb/Ⅱ期研究^[3]评估了ASKB589联合CAPOX和PD-1抑制剂一线治疗局部晚期、复发性和转移性G/GEJ腺癌的安全性、耐受性、剂量限制性毒性，并确定最大耐受剂量和推荐Ⅲ期剂量。

截至2023年12月20日，共有62例CLDN18.2阳性患者符合入选标准，接受ASKB589联合CAPOX和PD-1抑制剂治疗：9例患者接受ASKB589 6 mg/kg （n=3）和10 mg/kg（n=6）剂量递增，53例患者接受6 mg/kg剂量扩展。在具有可测量靶病灶且至少有一个治疗后肿瘤评估的45例中等或高度表达CLDN18.2的患者中，在6 mg/kg剂量扩展阶段，有80.0%患者实现了部分缓解，20.0%实现了疾病稳定，疾病控制率为100%。截至截止日期，53例患者中有41例（77.3%）仍在接受治疗。

（2）HER2

DG-03研究

DG-03是一项Ⅱ期研究^[4]，旨在评估抗HER2 ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）联合FP和抗PD-1药物在一线治疗晚期或转移性HER2阳性食管癌或G/GEJ中的应用。全球共入组307例HER2阳性患者，接受6种不同的治疗，具体方案及疗效和安全性数据如表1所示。

表1. DG-03研究疗效和安全性数据

研究观察到，T-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）为49%，与氟嘧啶联合使用时为78%。T-DXd与5-FU/卡培他滨联合方案的中位PFS最长，为20个月。

RC48联合替雷利珠单抗和替吉奥

2024 ASCO大会发布了一项Ⅱ期临床研究^[5]，旨在评估抗HER2 ADC药物维迪希妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗和替吉奥一线治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性，主要研究终点是ORR。结果显示，ORR达到94.3%，DCR达到98.1%。虽然目前中位PFS与中位OS尚未达到，但1年PFS率达到71.8%，1年OS率达到97.6%。该数据在过去的研究中是从未取得过的，让我们共同期待该研究的最终结果。

泽尼达妥单抗（HER2双抗）+化疗

2024 ESMO大会也发了一项Ⅱ期研究^[6]，旨在评估泽尼达妥单抗+化疗（CAPOX；FP；mFOLFOX6）一线治疗HER2阳性晚期或转移性GEAs患者的疗效和安全性。结果显示ORR达84%，中位PFS为15.2个月，安全性可控。

免疫篇——免疫联合化疗：一线标准方案

（1）HER2阴性

GEMSTONE-303研究

GEMSTONE-303是一项旨在评估舒格利单抗联合CAPOX对比CAPOX一线治疗不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者疗效的Ⅲ期研究^[7]。主要终点为PFS和OS（PD-L1≥5%）。研究达到了OS和PFS双阳性结果，对于PD-L1 CPS≥5晚期G/GEJ腺癌患者mOS达到15.64个月，PD-L1 CPS≥10的患者PFS和OS均获益更多，mOS达到17.81个月。ORR方面，联合治疗组为68.6%（提高15.9%），尤其是在PD-L1高表达人群ORR高达71.4%（提高23%），安全性良好。

KEYNOTE-859研究

KEYNOTE-859是一项全球随机、双盲、Ⅲ期临床研究^[8]，旨在探讨帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER2阴性晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的OS和PFS均显著延长，ORR达到了51.3%，CR也达到9.5%，且CPS高表达患者获益更多。

CheckMate 649研究

CheckMate 649是一项全球Ⅲ期研究^[9]，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、GEJC或食管腺癌患者的疗效。中国亚组共纳入208例患者随机接受纳武利尤单抗+化疗（n=99）或单纯化疗（n=109），最短随访时间为49.2个月。结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗组取得了具有临床意义的OS（14.3 vs. 10.3个月）与PFS（8.3 vs. 5.6个月）获益。在CPS≥5的患者中，观察到联合治疗组的中位OS（15.5 vs. 9.6个月）与PFS（8.5 vs. 4.3个月）分别达到对照组的1.5倍以上与近2倍，同时ORR显著更高（68% vs. 48%）。在CPS≥1和整体患者中，也同样观察到OS与PFS获益。

IKF-AIO-Moonlight研究

IKF-AIO-Moonlight是一项Ⅱ期研究^[10]，旨在评估改良的FOLFOX方案±纳武利尤单抗和伊匹木单抗对比FLOT方案+纳武利尤单抗一线治疗晚期或转移性G/GEJ腺癌的疗效和安全性。结果显示，化疗联合双重检查点抑制剂平行给药与毒性增加相关，但未见疗效提升。序贯化疗后单用免疫治疗不足以达到预期效果，虽然FLOT联合纳武利尤单抗治疗可行，且似乎与疗效改善相关。

NIVOFGFR2研究

NIVOFGFR2研究是一项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究^[11]，旨在评估纳武利尤单抗联合CAPEOX在未经治疗的FGFR2阳性、PD-L1阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。研究中期分析显示，纳武利尤单抗联合化疗对该类患者具有一定的疗效，安全性尚可，后续随访仍在进行中。

（2）HER2阳性

KEYNOTE-811研究

KEYNOTE-811研究是一项双盲、Ⅲ期研究^[12]，旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗一线治疗HER2+不可切除或转移性G/GEJ腺癌的疗效和安全性。中位随访50.2个月，帕博利珠单抗联合方案在所有患者中的中位OS显著优于安慰剂组（20.0 vs. 16.8个月，P=0.0040）。尤其是在PD-L1 CPS≥1的患者中，联合组的中位OS延长至20.1个月，而对照组为15.7个月；此外，中位PFS（10.0 vs. 8.1个月）和ORR（72.6% vs. 60.1%）均明显优于安慰剂组。值得注意的是，≥3级治疗相关不良事件在帕博利珠单抗组的发生率为59%，较安慰剂组的51%略高，值得关注。

HLX22（改良人源化单克隆抗体）+HLX02（曲妥珠单抗的生物类似药）+CAPOX

2024年ASCO GI大会上发布了一项中国Ⅱ期临床研究^[13]，旨在评估HLX22联合HLX02与XELOX方案一线治疗HER2阳性局晚期或转移性G/GEJ腺癌的疗效及安全性。患者随机（1:1:1）分配接受HLX22（25 mg/kg）+HLX02+CAPOX治疗（A组），或接受HLX22（15 mg/kg）+HLX02+CAPOX治疗（B组）或接受安慰剂+HLX02+CAPOX治疗（C组），每3周为一个治疗周期。

针对主要疗效指标的分析显示，A组、B组和C组的中位PFS分别为15.1个月、未达到和8.2个月，确认ORR分别为77.8%、82.4%和88.9%，中位DOR分别为12.4个月、未达到和6.8个月，目前均未达到中位OS。其他疗效指标如表2所示，安全性可控。总之，研究者认为，HLX22+HLX02+CAPOX应用于HER2+ GC/GEJC一线治疗可改善患者的疾病缓解情况和生存获益。

表2. 疗效数据

随着目前Ⅲ期临床研究的进展及尘埃落定，晚期胃癌一线治疗的格局势必会随着诸多靶点药物的疗效确认而进一步细化分层。HER2阳性胃癌在PD-L1 CPS≥1的人群以化疗联合抗HER2及PD-1单抗治疗为基石，而对于PD-L1 CPS＜1的人群，还会继续以化疗+抗HER2治疗为主，而ADC药物及双抗HER2药物的探索，会为进一步提升疗效带来希望。HER2阴性人群，随着CLDN18.2单抗的即将可及，后续会以PD-L1和/或CLDN18.2的表达情况来选择化疗联合药物，但对于如何细化人群精准选择，还有诸多待探索的方向，包括根据PD-L1及CLDN18.2共表达或者差异表达情况，或者探索新的生物标记物，来指导后续化疗联合CLDN18.2单抗或PD-1/PD-L1单抗、或者同时联合等。此外，还有许多新药正在探索中，包括TGF-β/PD-L1双抗、FGFR靶向药物等。未来，相信晚期胃癌一线治疗格局会越来越精准化、多元化，患者的生存期提升，未来可期。

二

晚期胃癌二线治疗进展

靶向篇——靶向+化疗或免疫

FRUTIGA研究

FRUTIGA研究是一项Ⅲ期研究^[14]，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗G/GEJ腺癌。研究共入组703例患者，其中699例患者接受治疗。研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇组对比安慰剂联合紫杉醇组显著地延长了中位PFS，同时在所有亚组中PFS获益一致，但对于OS未见显著获益。次要研究终点，包括客观ORR、DCR和DoR，都观察到了具有统计学意义和临床价值的改善。在安全性方面，呋喹替尼联合组的安全性特征与既往研究情况一致，并没有发现新的安全性信号。

DG-06研究

DG-06是一项在中国开展的Ⅱ期临床试验^[15]，旨在评估T-DXd在既往接受过至少两种化疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性G/GEJ腺癌的安全性和疗效。结果显示，T-DXd在中国人群的DG-06研究与DG-01研究临床获益一致。在全分析集人群中，中位随访时间8.0个月时，在73例患者中，研究者评估确认的ORR为35.6%，独立中心评审的ORR为28.8%，疾病控制率79.5%，IHC3+和IHC2+/ISH+患者的ORR分别为32.1%和20.0%。

免疫篇——多靶点免疫+靶向抗血管+化疗

AK109-201研究

AK109-201研究是一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验^[16]，旨在探索卡度尼利单抗联合普洛西单抗（AK109）和紫杉醇作为免疫化疗失败的晚期G/GEJ腺癌患者的二线治疗疗效和安全性。研究由两部分组成：安全导入阶段和扩展阶段。在扩展阶段，患者1:1的随机分配，接受卡度尼利单抗+普洛西单抗+紫杉醇（队列1）或安慰剂+普洛西单抗+紫杉醇（队列2）。研究结果显示，队列1在免疫化疗后进展的G/GEJ腺癌患者中表现出良好的安全性和显著的疗效（ORR：48.0% vs. 39.3%），该方案可能是克服免疫治疗抵抗的潜在策略。目前正在进行Ⅲ期研究。

化疗篇——化疗联合治疗

DOC-GC研究

DOC-GC研究是一项Ⅲ期研究^[17]，旨在比较多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨/5-氟尿嘧啶（DOC/F）序贯多西他赛 vs. CAPOX/mFOLFOX-7治疗晚期胃癌疗效的和安全性。研究结果显示，两组缓解率和QOL无差异。本试验中接受二线治疗的患者少于预期，接受二线治疗的比例为-32.7%（接受FOLFOX/CAPOX治疗与接受DOX/DOF治疗相比，有更高比例的患者接受了二线治疗[38.7% vs. 26.7%]）。虽然加用多西他赛可使一部分患者获益，但总体而言，并没有改变肿瘤学终点或患者相关结局，而且3/4级TRAE发生率也随之升高。

总之，抗血管药物，包括单抗类还有多靶点酪氨酸激酶抑制剂类，为晚期胃癌的二线治疗带来生存的提升，但仍难以满足临床需求，二线治疗仍然是治疗的难点。目前存在诸多的问题，对于HER2阴性的人群，包括免疫治疗线数的前移、一线治疗格局的变革，如何逆转一线免疫耐药，新型双免疫药物是否会带来突破，一线免疫治疗后肿瘤微环境的变化等等，都为二线治疗带来新的挑战及契机；而对于HER2阳性人群，随着ADC药物及双抗类药物的不断探索，为实现此类人群抗HER2的跨线及全程抗HER2治疗带来极大的希望！

三

“精准”是晚期胃癌未来研究大势所趋

未来，随着新技术如人工智能和生物标志物的深入应用，胃癌治疗将更加精准。2024 ASCO大会发布了一项研究^[18]，旨在通过利用人工智能技术对数字化全片H&E染色图像（WSIs）进行单细胞分析，以提高对免疫治疗反应和生存结果的预测准确性。结果发现，在训练队列中，描述淋巴细胞和中性粒细胞相互作用的空间特征与PFS的相关性最强，同时，这一结论在独立的外部验证中得到进一步证实。而且，在预测客观缓解率方面，联合空间特征的多变量模型取得了较好的预测效能。这对指导临床中ICI疗效预测具有重要价值，今后也需要在更广泛的人群中进行验证。

此外，在2024 ASCO GI也发布了SCRUM-日本研究的汇总分析^[19]，研究者分析了该项目中胃肠道肿瘤患者的数据，调查了参与配对临床试验的患者的临床结果，对患有可行突变的患者进行了基因组分析，并比较了接受配对治疗与未配对治疗的患者的预后。结果显示，晚期胃肠道癌临床试验中生物标志物匹配治疗的疗效的总体ORR为27.8%，其中匹配ADC治疗ORR更高，为48.8%，匹配靶向HER2的临床试验最多且ORR更高，为46%；生物标志物匹配治疗 vs. 不匹配治疗的OS也显著延长。

综上所述，精准医学是一种新的医学范式，它根据患者的分子特征为患者提供个性化治疗。当前胃癌CLDN18.2靶点潜力已现，HER2阳性胃癌治疗迈入ADC时代。此外，免疫联合化疗作为一线标准方案，目前主要按照HER2阴性和HER2阳性两类人群进行区分治疗，各种免疫联合模式不断涌现，助力胃癌精准免疫新时代。未来相信随着新技术如人工智能和生物标志物的深入应用，胃癌的治疗也一定会更加精准。

参考文献

（上下滑动可查看）

[1]2024 ASCO. Abstract# 4036.

[2]Shah MA, et al. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141

[3]2024 ASCO GI. Abstract# 317.

[4]ESMO 2024. 1401O.

[5]2024 ASCO. Abstract# 4009

[6]2024 ASCO. Abstract# 4009

[7]Zhang X, et al. 2023 ESMO Congress. LBA79.

[8]2024 ASCO. Abstract# 4045.

[9]Kohei Shitara, et al. 2024 ASCO GI. Abstract 306. 2. Lin Shen, et al. 2024 ASCO GI. Abstract 318.

[10]ESMO 2024. LBA59.

[11]ASCO GI 2024. Abstract 303.

[12]ESMO 2024. 1400O.

[13]ASCO GI 2024. Abstract 354.

[14]Wang F, et al. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2189-2198.

[15]Shen L, et al. 2023 ESMO Asia. Poster 172P.

[16]2024 ASCO. Abstract# 4012.

[17]ASCO GI 2024. Abstract 248.

[18]2024 ASCO. Abstract# 4013.

[19]2024 ASCO. Abstract# 4013

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