多中心 | 安罗替尼联合伊立替康用于转移性结直肠癌患者二线治疗的Ⅰ/Ⅱ期多中心临床研究

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张博, 王玺, 朱陵君, 等. 安罗替尼联合伊立替康用于转移性结直肠癌患者二线治疗的Ⅰ/Ⅱ期多中心临床研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(1):95-100. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210722-00535.

 摘   要 

目的

探讨安罗替尼联合伊立替康用于转移性结直肠癌患者二线治疗的安全性和疗效。

方法

研究为前瞻性Ⅰ/Ⅱ期临床研究，在中国医学科学院肿瘤医院和江苏省人民医院开展。研究入组经一线治疗失败且未接受过伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者，给予安罗替尼联合伊立替康治疗。研究分Ⅰ期和Ⅱ期两部分。Ⅰ期阶段，伊立替康采用固定剂量(180 mg/m²静脉输注，每2周重复)，安罗替尼进行剂量递增(8、10和12 mg每日1次口服，连续2周停药1周，每3周重复)，观察剂量限制性不良反应，并确定Ⅱ期推荐剂量，应用于Ⅱ期阶段的治疗。主要研究终点为安罗替尼的最大耐受剂量和联合治疗的客观有效率(ORR)。

结果

2018年5月至2020年1月，共纳入31例晚期结直肠癌患者。Ⅰ期阶段未观察到剂量限制性不良反应，未达到最大耐受剂量，Ⅱ期阶段安罗替尼的推荐剂量确定为12 mg/d。全组患者中30例可评估疗效，部分缓解8例，疾病稳定21例，疾病进展1例；ORR为25.8%(8/31)，疾病控制率为93.5%(29/31)。中位随访时间29.5个月，全组患者的中位无进展生存时间为6.9个月(95% CI：3.7~9.3个月)，中位总生存时间为17.6个月(95% CI：12.4个月~未达到)。全组患者中发生率>10%的3~4级治疗相关不良事件为粒细胞减少(25.8%，8/31)和腹泻(16.1%，5/31)，未发生治疗相关死亡事件。

结论

安罗替尼联合伊立替康在晚期结直肠癌患者的二线治疗中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性。

【关键词】结直肠肿瘤；安罗替尼；伊立替康；安全性；疗效

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一。2020年，全世界结直肠癌新发病例数居所有恶性肿瘤的第3位，死亡病例数居第5位。在我国，结直肠癌的发病率和死亡率均呈逐渐上升趋势。早期结直肠癌的症状较为隐匿，只有约40%的患者能够早期诊断，而发生远处转移的结直肠癌患者预后不佳，5年生存率仅为14%。抗血管生成药物在晚期结直肠癌的治疗中占重要地位。在化疗基础上联合贝伐珠单抗已成为晚期一线标准方案之一。在二线治疗中，大型随机对照Ⅲ期临床研究已证实，与单纯化疗比较，贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普等抗血管生成药物分别与化疗联合能给患者带来总生存的获益。在二线以后的治疗中，与安慰剂比较，瑞戈非尼、呋喹替尼等具有抗血管生成作用的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能够延长晚期结直肠癌患者的总生存，也已成为标准治疗。

目前，关于靶向抗血管生成的TKI与化疗联合用于晚期结直肠癌的报道非常有限。安罗替尼是一种多靶点TKI，对包括血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)在内的肿瘤新生血管相关激酶以及其他与细胞增殖相关的激酶具有明显的抑制活性。在Ⅰ期耐受性和药代动力学研究中，研究人员观察到了经安罗替尼单药治疗后有效的晚期结直肠癌病例。对于经奥沙利铂为基础的方案治疗失败的晚期结直肠癌患者，伊立替康为基础的方案是常用的标准治疗方案。我们开展了一项开放标签、多中心、前瞻性Ⅰ/Ⅱ期临床研究，探索安罗替尼联合伊立替康在晚期结直肠癌患者二线治疗中的安全性和有效性。

资料与方法

1．患者选择：

本研究为前瞻性研究，在中国医学科学院肿瘤医院和江苏省人民医院开展。纳入标准：(1)经组织和(或)细胞学确诊的晚期转移性结直肠癌患者；(2)既往一线治疗失败或因治疗不良反应不耐受(如果在辅助治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现复发或转移，则认为辅助治疗是针对进展期疾病的一线治疗失败)；(3)年龄在18~70岁之间；(4)根据实体瘤疗效评价标准1.1版，至少有1个可测量病灶；(5)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力状况评分0~1分；(6)预计生存时间>12周。排除标准：(1)存在有临床症状的脑转移；(2)有未控制的活动性感染；(3)吞咽困难、顽固性呕吐或者已知药物吸收障碍；(4)有活动性胃十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等消化道疾病或可能引起消化道出血或者穿孔的其他状况；(5)既往有动脉血栓或深静脉血栓史或2个月内具有血栓或出血倾向证据的病史；(6)12个月内发生过卒中事件和(或)短暂性脑缺血，或6个月内发生过急性心肌梗死或不稳定心绞痛，或存在1级及以上心功能不全；(7)有以下实验室指标异常：入组前1周内中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L，或血小板<100×10⁹/L，或血红蛋白<90g/L；入组前1周内血清总胆红素、谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate alanine aminotransferase, AST)中任何1项>1.5倍正常值上限(upper limit of normal, ULN)，伴肝转移患者ALT及AST>3倍ULN；具有临床意义的电解质异常；血肌酐超过ULN且肌酐清除率<60 ml/min；尿蛋白检测2+或以上，或24 h尿蛋白定量≥1.0 g/24 h；部分凝血酶原时间或国际标准化比值>1.5倍ULN；(8)单药不能控制的高血压(收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg)；(9)左心室射血分数<50%；(10)既往治疗中使用过伊立替康。本研究经中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准(审批号18－002/1604)，且所有患者在参加研究前均签署了知情同意书。

2．治疗方法：

本研究由Ⅰ期(剂量递增)和Ⅱ期(剂量扩展)两阶段组成。在Ⅰ期研究阶段，伊立替康采用180 mg/m²固定剂量，每2周重复；安罗替尼分为8、10、12 mg剂量组，均为1次/d，连续口服2周停药1周，每3周重复。Ⅰ期研究采用传统的3+3试验设计，从最低剂量组开始，每个剂量组先入选3例患者，如在剂量限制性不良反应(dose limiting toxicity, DLT)观察期内未观察到DLT，则递增至下一剂量组；如果≥2例患者中出现DLT，则低一级的安罗替尼剂量为最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)；如果3例患者中有1例出现DLT，则该剂量组再增加3例患者进一步评价不良反应；如果6例患者中有1例出现DLT，则递增至下一个剂量组；如果6例患者中有≥2例出现DLT，则低一级的安罗替尼剂量为MTD。Ⅱ期阶段安罗替尼采用MTD进行扩展，伊立替康的剂量和用法同Ⅰ期；如果Ⅰ期阶段结束没有达到MTD，可根据已获得的安全性、耐受性和疗效信息来确定安罗替尼的Ⅱ期推荐剂量(recommended phase 2 dose, RP2D)。所有患者接受研究药物治疗直至疾病进展或不良反应不能耐受。在DLT观察期外的Ⅰ期研究及Ⅱ期研究阶段，如患者发生药物相关性不良反应，可以调整安罗替尼或伊立替康的剂量。安罗替尼剂量可下调到前1个剂量组，伊立替康剂量可下调10%；两种药物分别最多允许2次下调剂量，如不良反应仍不能耐受，则终止相应药物治疗。

3．安全性评价：

患者每2周进行体格检查，记录生命体征和不良反应，监测血常规、血生化、尿常规、心电图、甲状腺功能。根据美国国立癌症研究所常用术语标准4.03版进行安全性评价。本研究中的DLT观察期为首次用药后的6周内。DLT定义为2 d内至少2次检测确认的4级中性粒细胞减少、4级血小板减少或4级贫血，或2 d内至少2次检测确认的3级血小板减少伴出血倾向，或2 d内至少2次检测确认的3级中性粒细胞减少伴发热(中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L，发热≥38.5 ℃)，或3级及以上的非血液学不良反应。DLT不包括：(1)恶心、呕吐、腹泻、便秘、电解质紊乱支持治疗后1周内降级；(2)通过药物1周内可以控制的3级高血压。如果因不良反应导致原定在第15天、第29天进行的伊立替康给药延迟超过14 d，也认为是DLT。

4．疗效评价和随访：

每6周进行1次影像学检查，并依据实体瘤疗效评价标准1.1版评价疗效，分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。对于因疾病进展或不良反应不能耐受而结束研究治疗的患者，每2个月进行随访，直至患者死亡。

5．研究终点：

本研究的主要终点是MTD和(或)RP2D、客观缓解率(objective response rate, ORR)，次要终点是疾病控制率(disease control rate, DCR)、无进展生存时间(progression－free survival, PFS)和总生存时间(overall survival, OS)。ORR定义为最佳疗效达到CR、PR的患者占所有患者的百分比，DCR定义为最佳疗效达到CR、PR、SD的患者占所有患者的百分比，PFS定义为治疗开始至疾病进展或任何原因引起死亡的时间，OS定义为治疗开始至任何原因引起死亡的时间。

6．统计学方法：

既往临床研究结果显示，伊立替康联合氟尿嘧啶类药物用于晚期结直肠癌二线治疗的ORR在4%~18.8%之间。本研究假设伊立替康单药用于晚期结直肠癌的二线治疗的ORR为8%，而联合安罗替尼后ORR可提高至25%。按双侧检验水准α＝0.05，检验效能为80%，依据正态近似法估算，样本量为28例。考虑脱落率约10%，本研究计划入组31例患者。本研究采用SAS 9.4统计学软件进行数据分析。生存分析采用Kaplan－Meier法。

结  果

1．临床病理特征：

2018年5月至2020年1月，共纳入31例晚期结直肠癌患者，其中男21例，女10例，年龄32~66岁，中位年龄54岁。原发肿瘤位于直肠19例，直肠乙状结肠交界处1例，结肠11例。27例患者曾接受过原发肿瘤根治性切除手术，6例患者曾接受过放疗，9例患者既往曾接受过抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)分子靶向治疗。全组患者的基线特征见表1。

2．安全性：

所有患者均至少接受过1次研究药物治疗。在本研究的Ⅰ期阶段，未观察到DLT，未达到MTD。Ⅰ期阶段结束后，安罗替尼的RP2D确定为12 mg。全组患者中，常见的治疗相关不良事件依次为恶心(71.0%，22/31)、粒细胞减少(67.7%，21/31)、腹泻(54.8%，17/31)、白细胞减少(51.6%，16/31)和呕吐(51.6%，16/31)，其中多数不良事件为1~2级。常见的3~4级治疗相关不良事件依次为粒细胞减少(25.8%，8/31)、腹泻(16.1%，5/31)、白细胞减少(9.7%，3/31)、高血压(9.7%，3/31)和中性粒细胞减少性发热(9.7%，3/31)，经对症支持治疗后均可缓解。全组患者中，10例(32.3%，10/31)发生了甲状腺功能减退，均为1级；6例(19.4%，6/31)发生了出血，而在4例未接受过原发肿瘤根治性切除术的患者中，3例发生了下消化道出血。全组的治疗相关不良事件见表2。在治疗过程中，16例患者(51.6%，16/31)因不良事件导致伊立替康剂量下调，导致剂量下调的原因主要为粒细胞减少、腹泻和血小板减少；5例患者(16.1%，5/31)因不良事件导致安罗替尼剂量下调，导致剂量下调的原因分别为高血压、皮疹和口腔及鼻腔出血。研究中未发生治疗相关的死亡事件和严重不良事件。

3．疗效：

31例患者中，30例患者接受了影像学评价。8例患者的最佳疗效为PR，21例患者的最佳疗效为SD，1例患者PD，无CR患者；ORR为25.8%(8/31)，DCR为93.5%(29/31)。在8例PR患者中，中位起效时间为2.1个月(1.3~9.8个月)，中位持续缓解时间为7.1个月(4.3~24.4个月)。所有有效患者既往均未接受过抗VEGF分子靶向治疗。随访截止时间为2021年6月30日，随访时间为3.7~36.5个月，中位随访时间为29.5个月。全组患者的中位PFS为6.9个月(95% CI：3.7~9.3个月)，中位OS为17.6个月(95% CI：12.4个月~未达到)。全组患者的生存曲线见图1、图2。

讨  论

本研究报告了安罗替尼联合伊立替康用于转移性结直肠癌患者二线治疗的安全性和疗效，研究结果显示，联合方案的耐受性良好，与伊立替康180 mg/m²固定剂量每2周重复联合，在安罗替尼8、10和12 mg 1次/d剂量组均未观察到DLT，未达到MTD；同时，联合方案的ORR达25.8%，展现出具有潜力的抗肿瘤活性。本研究是安罗替尼与化疗联合用于晚期结直肠癌患者的首个报告，为抗血管生成治疗应用于晚期结直肠癌增加了具有临床意义的新证据。

本研究中，安罗替尼联合伊立替康治疗晚期结直肠癌常见的与治疗相关的3~4级不良事件是粒细胞减少、腹泻、白细胞减少和高血压。既往以相同剂量伊立替康(180 mg/m²每2周重复1次)为基础的治疗方案用于晚期结直肠癌二线治疗的临床研究中，3~4级腹泻的发生率为11.8%~12%，而3~4级粒细胞减少的发生率为15%~30.9%，与本研究结果相似。高血压、出血和蛋白尿是包括安罗替尼在内的抗血管生成药物的常见不良反应，出血事件因潜在危及生命尤其引人关注。本研究中上述不良事件的发生率与安罗替尼单药及贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床研究中所报道的结果相似。本研究中未出现3级以上的出血事件，但值得注意的是，4例原发灶未经手术切除的患者中，有3例发生了下消化道出血。因此，应谨慎在原发灶未切除的患者中应用安罗替尼，治疗期间应密切监测出血相关的症状、体征和实验室检查结果。总体而言，基于既往研究得到的安罗替尼和伊立替康的不良反应谱，本研究所采用的联合方案不良反应均可预期，未发现新的安全性信号，联合方案在安全性方面与目前常用方案基本相当。此外，本研究中伊立替康采用每2周重复方案，而安罗替尼则为每3周重复，该组合对患者而言，不便记忆；加之安罗替尼一般由患者在院外自行口服，若未能正确计算用药天数，可能增加安全性风险。在未来的临床研究中，可进一步探索安罗替尼每2周重复方案的安全性和有效性。

既往研究显示，以伊立替康为基础的化疗用于晚期结直肠癌二线治疗的ORR为4%~18.8%，中位PFS为2.5~5.8个月，中位OS为9.9~19.5个月。而以伊立替康为基础的化疗联合抗血管生成靶向药物用于晚期结直肠癌二线治疗的有效率则在14%~19.8%之间，中位PFS和中位OS的范围分别为3.5~6.9个月和11.9~13.5个月。本研究显示，安罗替尼联合伊立替康用于晚期结直肠癌二线治疗的ORR(25.8%)优于以伊立替康为基础的化疗联合或不联合抗血管生成治疗的历史数据，而中位PFS(6.9个月)和中位OS(17.6个月)结果则相似。本研究的样本量有限，且为单臂设计，虽然无法与目前晚期结直肠癌二线治疗的常用方案进行直接对比，但安罗替尼与伊立替康联合在晚期肠癌的二线治疗中取得了具有临床意义的初步疗效，有待进一步开展Ⅲ期临床研究，明确其价值。

晚期结直肠癌抗血管生成治疗始终缺乏精准的疗效预测因子，因而在现有的证据基础上，如何优化抗血管生成药物在各治疗线数的布局是晚期结直肠癌治疗的难点之一。目前已有多项Ⅲ期临床研究证实，在晚期一线应用化疗联合贝伐珠单抗治疗失败后，更换化疗方案并继续联合抗血管生成药物的策略相比单纯化疗能给患者带来额外的生存获益。然而，靶向血管新生的TKI在晚期结直肠癌二线持续抗血管治疗中的地位尚未确立。本研究中所有达到客观缓解的患者既往均未接受过抗VEGF分子靶向治疗，但由于病例数有限，且研究药物同时包含化疗，尚难以评价安罗替尼联合化疗在既往已接受过抗血管生成治疗患者中的价值。在未来以生存为主要研究终点的临床研究中，针对既往抗血管生成治疗史进行分析，可能有助于将安罗替尼运用于更适宜的患者人群。

总之，安罗替尼联合伊立替康方案在晚期结直肠癌患者的二线治疗中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，期待更大样本量的对照研究证实该方案在晚期结直肠癌治疗中的地位。

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（来源：中华肿瘤杂志）