年度盘点丨苏向前教授团队盘点2024年度胃癌围手术期治疗重磅进展

新辅助治疗已成为局部进展期胃癌的重要治疗策略，其中靶向治疗和免疫治疗的作用日益显著，具体如图1所示。

图1. 2024年胃癌新辅助治疗进展一览

KEYNOTE-585研究是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，以帕博利珠单抗联合化疗（FP/XP或FLOT）为试验组，安慰剂联合化疗为对照组，分别作为局部进展期胃癌或食管胃结合部癌（G/GEJ）新辅助/辅助治疗方案，比较其疗效和安全性。

2024年ASCO GI报道了FLOT队列的安全性和疗效分析^[1]：帕博利珠单抗+FLOT组较安慰剂组在病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）上具有优势，但总生存期（OS）未见显著差异，无新安全性事件报道。2024 ESMO GI公布了研究的最终分析结果^[2]：在主队列中，联合治疗组和单纯化疗组的pCR率分别为13.4%和2.0%；中位EFS和OS分别为44.4个月和71.8个月（安慰剂联合化疗组为25.5个月和55.7个月）。在主队列+FLOT队列中，两组的pCR率分别为14.2%和2.8%；中位EFS分别为47.0个月和26.9个月。

总之，从数据上看EFS和OS虽然有所增加，但并未达到有统计学意义的改善，所以该研究不足以改变我们目前对可切除的G/GEJ癌进行围手术期FLOT的标准实践。

MATTERHORN研究是一项全球、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在探索度伐利尤单抗联合FLOT和安慰剂联合FLOT新辅助方案治疗可切除G/GEJ癌患者的疗效和安全性。2024 ASCO GI公布的亚组分析结果显示^[3]，围手术期度伐利尤单抗联合FLOT可显著改善pCR率（19% vs. 7%，P<0.01），并且完全与近完全pCR率为27%，较对照组的14%提高近1倍，且有更高比例的患者达T0和N0。两组3、4级治疗相关不良反应发生率相似。

DANTE/IKF-s633研究最初是一项多中心、随机、Ⅱ期试验，随后转为Ⅲ期试验（N=295），旨在探讨在围手术期FLOT化疗中加入PD-L1单抗阿替利珠单抗（ATZ）是否能提高围手术期FLOT对于可切除胃食管腺癌（EGA）患者的疗效。本次研究介绍了Ⅱ期部分结果，重点关注了探索性的手术病理学和安全性结局。可切除EGA（≥cT2或cN+）患者在术前和术后各进行4个周期的FLOT联合阿替利珠单抗治疗，随后进行8个周期的阿替利珠单抗维持治疗（A组），或是术前和术后各4个周期单独FLOT方案治疗（B组）。

结果显示，在FLOT中加入ATZ可改善术后分期和组织病理学退缩，PD-L1 CPS≥10和MSI-H亚组患者的退缩率更高（15% vs. 24%）。降期结果显示，与FLOT组相比，ATZ/FLOT组的pN0率（68% vs. 54%）和pT0率（23% vs. 15%）更高。当前，该结果已发布在J Clin Oncol上^[4]。

2024年发表于Nat Med的PANDA研究^[5]是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入既往未接受治疗的可切除G/GEJ肿瘤患者接受新辅助治疗，其中1个周期为阿替利珠单抗单药治疗，随后4个周期为阿替利珠单抗联合化疗（多西他赛、奥沙利铂和卡培他滨）。纳入的21例患者中有20例接受了手术，可评估继发性病理反应和生存终点，19例可评估探索性转化分析。结果显示，新辅助阿替利珠单抗+化疗治疗G/GEJ腺癌可提高病理学缓解率，其中pCR为45%，缓解者DFS和OS显著延长。

NEOSUMMIT-01研究同样于2024年发表于Nat Med^[6]，该研究是一项前瞻性、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，评估cT3-4aN+M0可切除G/GEJ腺癌患者围手术期化疗中添加PD-1单抗的疗效。研究共纳入108例患者，随机分为SOX/XELOX化疗组和SOX/XELOX+特瑞普利单抗组。结果显示，联合PD-1单抗后TRG 0/1比例明显升高（44.4% vs. 20.4%），pCR率亦明显升高（22.2% vs. 7.4%）；而在手术并发症、围手术期死亡率及治疗相关的3~4级不良反应方面差异均无统计学意义。

此外，2024年发表于International Journal of Surgery的一项信迪利单抗联合化疗新辅助治疗HER2阴性的局部进展期G/GEJ腺癌的Ⅱ期研究^[7]，结果显示，信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗局部进展期G/GEJ疗效令人鼓舞，pCR率为17.2%，主要病理缓解（MPR）率为55.2%，ORR达84.4%，R0切除率为93.1%，且安全可控。

2024 ASCO年会报告了ECOG-ACRIN EA2174研究的初步结果^[8]，该研究探讨了围手术期应用纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗局部区域E/GEJ的疗效。根据公布的前期新辅助pCR率的结果，在新辅助卡铂+紫杉醇+放疗的方案基础上联合纳武利尤单抗未改善可切除E/GEJ患者的pCR率（21.0% vs. 24.8%，P=0.27）。这一结果与既往的结果有所不同，可能需要进一步探索放疗对免疫治疗疗效的影响。

EPOC2003研究是一项研究者发起的Ⅱ期研究，旨在评估抗HER2 ADC药物T-DXd作为新辅助治疗用于HER2阳性G/GEJ腺癌的抗肿瘤活性。初治局部进展期G/GEJ癌患者入组，主队列入组HER2过表达患者。HER2低表达伴HER2胞外域高于11.6 ng/ml患者入组探索队列。患者接受3周期T-DXd治疗后3~8周手术。2024 ASCO会议公布了该研究的初步结果^[9]：根据Becker标准的MPR率为14.8%，pCR率为3.7%，表明T-DXd单药治疗局部进展期HER2阳性G/GEJ癌的近期疗效并不令人满意。

2024年发表于J Clin Oncol的DRAGON Ⅳ/CAP 05研究是一项多中心、随机、Ⅲ期试验^[10]，评估了卡瑞利珠单抗+低剂量阿帕替尼+化疗（SOXRC方案） vs. 单独化疗（SOX方案）围手术期治疗局部晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，与SOX方案相比，SOXRC方案显著改善了pCR，两组pCR为18.3% vs. 5.0%（P<0.0001），且安全性可控，不影响手术可行性，证实了SOXRC方案作为局部晚期G/GEJ腺癌新辅助治疗方案的潜力。

此外，2024 ASCO GI大会上还发布了一项多中心、随机、开放标签、Ⅱ期临床研究^[11]，纳入42例可切除HER2+局晚期G/GEJ腺癌患者，按1：1随机分为阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX组（A组）或曲妥珠单抗+XELOX组（B组），所有患者接受3个周期的新辅助和5个周期的辅助治疗。治疗方法与各自分组方案保持一致。结果显示，A组患者的pCR率优于B组（38.1% vs. 14.3%）。在新辅助系统治疗期间的ORR和R0切除率两组之间未检测到显著差异。

IKF-575/RENAISSANCE是基于FLOT3研究开展的随机对照Ⅲ期研究，旨在评估在系统性诱导治疗后手术是否能够为局限性(寡转移)的患者带来生存上的优势。研究纳入了具有一定局限性转移的患者群体，并给予了4个周期的FLOT方案治疗。随后，患者被随机分配到两组：一组接受手术治疗并于术后进行辅助化疗，另一组则继续接受FLOT方案的化疗。2024 ASCO发布结果显示，围手术期FLOT化疗治疗局限性（寡转移）G/GEJ腺癌，主要终点OS未见显著获益^[12]。

PRODIGY是一项韩国多中心、Ⅲ期临床试验，共纳入484例临床分期为T2-3/N+或T4Nany可切除局部晚期胃癌（LAGC）患者，按1：1随机分为CSC组（DOS+手术+S-1辅助化疗）和SC组（手术+S-1辅助化疗）。2024年在J Clin Onco上发布了最新随访数据^[13]，相较SC组，DOS方案可显著延长患者的OS和PFS，8年OS率和PFS率高达63.8%和55.8%，该研究表明围手术期化疗可以显著改善患者的远期生存。

RESONANCE是一项中国多中心、随机、对照、开放标签、Ⅲ期临床研究，旨在比较SOX方案围手术期化疗与辅助化疗在治疗可切除的Ⅱ/Ⅲ期胃癌中的疗效和安全性。纳入患者随机分为围手术期化疗（PC）组和辅助化疗（AC）组。PC组患者接受2~4个周期的SOX治疗，随后接受手术和4~6个周期的SOX治疗，AC组患者接受手术和8个周期的SOX治疗。结果显示，PC组和AC组的3年DFS率为61.7% vs. 53.8%（P=0.019），PC组的R0切除率明显高于AC组（94.9% vs. 83.7%，P<0.0001）。该研究为围手术期化疗在胃癌治疗中的应用提供了更为明确的证据^[14]。

AGITG TOPGEAR研究是一项Ⅲ期研究，这项来自AGITG、TROG、EORTC和CCTG的组间试验的最终结果于2024年ESMO大会^[15]和N Engl J Med^[16]上发布。研究将可切除的G/GEJ腺癌患者随机分配至围手术期CT组或围手术期化疗联合术前CRT组。围手术期CT组患者在术前和术后均接受3个周期的ECF或4个周期的FLOT化疗，术前CRT组患者术前化疗减少1个周期，随后接受放化疗，术后接受与围手术期CT组相同的化疗。结果显示，与单独围手术期CT相比，术前CRT组患者的pCR更高（16.8% vs. 8.0%），MPR也更高（49.5% vs. 29.3%），且切除后肿瘤降期效果更明显，但并未提高总体生存率，OS和PFS无显著差异。

综上所述，胃癌中新辅助方案众多，包括免疫治疗+化疗、双免+化疗、靶向单药、靶向联合免疫治疗和化疗、单纯化疗和放化疗，不同新辅助方案中均有大型Ⅲ期研究验证，多数研究均表明新辅助治疗可提高pCR率，达到缩瘤降期的目的，最终改善患者生存结局。而在胃癌辅助治疗领域，目前主要聚焦于免疫治疗联合化疗和单纯化疗两大方向，然而遗憾的是，相关的Ⅲ期临床试验均未能达到预设的主要研究终点。

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