KEYNOTE-811研究是一项探索抗PD-L1单抗联合抗HER2+单抗对胃癌或胃食管交界处癌疗效的经典研究，在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）上公布了其最终生存结果。结果如何，对其他胃肠癌联合用药有何启发？《肿瘤瞭望消化时讯》在大会现场邀请日本国立癌症中心医院Kohei Shitara教授进行了解读。
肿瘤瞭望消化时讯：本次大会公布了KEYNOTE-811研究的最终生存结果，您作为主要研究者之一，能否谈谈这一结果对于HER2阳性胃癌患者的治疗有哪些具体的意义？
Kohei Shitara教授：化疗联合曲妥珠单抗在HER2+胃食管交界处癌中研究已超过10年。KEYNOTE-811研究是一项探索不可切除的、HER2+转移性胃癌或胃食管交界处癌患者中帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗疗效的研究。入组患者无论PD-L1状态如何，按1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗或安慰剂加化疗（5-FU和顺铂[FP]或卡培他滨和奥沙利铂[CAPOX]和曲妥珠单抗[SOC]）。根据地区、PD-L1状态和化疗选择进行分层。双重主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。
本研究共入组698例患者，帕博利珠单抗组350例，安慰剂组348例，平均随访时间50.2个月。研究显示曲妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂改善了PFS和OS。帕博利珠单抗+SOC组对比安慰剂+SOC组有更长的中位PFS(10.0 vs. 8.1个月；HR 0.73；95%CI：0.61~0.87)。在PD-L1 CPS评分≥1的患者中，中位PFS为10.9 vs. 7.3个月（HR 0.72；95%CI：0.60~0.87)。最终分析，帕博利珠单抗+SOC组对比安慰剂+SOC组中位OS显著延长（20.0 vs. 16.8个月；HR 0.80；95%CI：0.67~0.94; P=0.0040，小于预设值0.0201）。在PD-L1 CPS评分≥1的患者中，中位OS为20.1 vs. 15.7个月(HR 0.79；95%CI：0.66~0.95)。ORR为72.6% vs. 60.1%。OS取得了有统计学意义和临床意义的改善。3级药物相关AE发生率为59% vs. 51%。这是一个很大的进展，表明抗PD-1单抗与曲妥珠单抗有协同治疗作用，曲妥珠单抗可以改变膜成分以使免疫检查点抑制剂发挥作用。在美国之前的Ⅱ期试验中已显示出这些药物组合有希望的活性，这是开展Ⅲ期试验的原因。实际上，KEYNOTE-811向我们展示了总体患者群体的获益，但是为什么在CPS＞1的患者中获益更多而在CPS小于1的患者中几乎没有益处，这是我们需要继续进行验证的。虽然某些方面比较局限，但这实际上是突破性的改善，因为生存期大约有4个多月的改善。目前也有研究者正在开展抗HER2治疗与化疗或免疫检查点抑制剂联合用于前线治疗的Ⅲ期试验。此外，T-DXd作为HER2 ADC与化疗或其他靶向治疗抑制剂组合也将在未来的Ⅲ期试验中进行测试，希望这些试验能产生有效的结果。
肿瘤瞭望消化时讯：在KEYNOTE-811研究中，PD-L1 CPS ≥1的患者在接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗后，OS更长。这是否意味着未来HER2阳性胃癌患者的治疗将更加个性化，即根据患者的PD-L1状态来选择治疗方案？
Kohei Shitara教授：KEYNOTE-811研究可能是第一个基于两种生物标志物，即HER2表达和PD-1 CPS评分进行联合治疗胃癌的机会。目前有很多这样的联合用药，如免疫检查点抑制剂与Claundin18.2、TROP2和CDK抑制剂或FGFR-2b抑制剂等联合。根据这个关键性研究结果，PD-1和CPS评分分析对有些患者应该是有意义的。在不久的将来，肿瘤治疗基于的将不仅是肿瘤相关的生物标志物，也将结合间质生物标志物、微环境相关标志物进行治疗。因此，需要更多的生物标志物。肿瘤瞭望消化时讯：在本次大会中，您比较关注的研究方向有哪些？
Kohei Shitara教授：如前所述，多种靶向不同靶点的药物已经在胃癌中进行了试验，因此未来胃癌的治疗结构将更加复杂。因为在化疗前后表型生物标志物的表达发生了改变，所以可能会出现生物标志物的重叠性。因此，我目前比较关注化疗前后生物标志物的变化，确定其渊源和机制，以及如何联合靶向治疗、如何改善患者的疗效。相信在不久的将来，这类生物标志物的检测研究将变得越来越重要。![]()
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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