理智和经验都缺失时，就会出现一个真空，这个真空可以由信仰填补。2024年11月5日，Daniel Clair 博士在 VIVA24的第三场最新临床试验会议上展示了 PROMISE II 第二年的临床随访结果，结果显示术后无选择性慢性肢体威胁性缺血（CLTI）患者能够持续保肢并伤口愈合。PROMISE II 是一项前瞻性、单组、多中心临床研究，旨在根据客观性能指标评估使用LimFlow System对慢性肢体威胁性缺血（Chronic Limb-Threatening Ischemia，CLI）且没有其他血运重建选择的患者进行深静脉经导管动脉化手术的安全性和有效性。该实验主要随访节点6个月的临床数据已于2023年在顶刊《New England Journal of Medicine》上发表。PROMISE II 临床试验在第一年的 1、2、3、6、9 和 12 个月进行随访，并每年随访至第 3 年。
慢性肢体威胁性缺血（Chronic Limb-Threatening Ischemia，CLI）是一种由于动脉长期狭窄或阻塞，导致下肢血液供应严重不足，无法满足肢体组织的正常需求的血管疾病。CLI也是动脉粥样硬化性外周动脉疾病的最严重阶段，其定义为缺血性静息痛、动脉供血不足性溃疡和坏疽，后两者统称为组织丧失，反映了在缺血最严重阶段因肢体组织表面损伤而产生的病变。
动脉血运重建是慢性肢体威胁性缺血患者（即外周动脉疾病的最严重阶段）的标准治疗方法。尽管外科和血管内治疗取得了进展，但仍有多达20%的慢性肢体威胁性缺血患者不适合进行血运重建（称为“无选择”患者），主要是因为缺少狭窄动脉远端血流目标以及合适的手术旁路开通导管。在无法恢复血流的情况下，以疼痛、难愈合伤口和坏疽为特征的无选择性慢性肢体威胁性缺血在大多数情况下会发展为需要进行主要截肢（踝关节以上）的情况。对于慢性肢体威胁性缺血的患者，进行主要截肢后一年内的死亡率在65岁以上人群中达到50%，且合并心血管疾病的患者死亡率更高。LimFlow System 由一套完全经皮血管介入的产品组成，旨在通过促进足弓的血管重建来优化严重缺血足部的灌注。适用于患有慢性肢体威胁性缺血、没有合适的血管内或外科血管重建选择且有严重截肢风险的患者。LimFlow System由四部分组成：动静脉桥接导管、静脉瓣分离器、动静脉桥接覆膜支架、静脉覆膜支架。
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动静脉桥接导管：动静脉桥接导管由动脉内导管LimFlow ARC和静脉内导管LimFlow V-Ceiver组成。LimFlow ARC：通过LimFlow ARC导管建立由动脉通向静脉的导丝通路。LimFlow ARC 是一款兼容 6 Fr 的导管，旨在促进导丝和导管的放置和定位。LimFlow ARC 由三个主要部分组成：1）套管，2）导管轴，3）部署手柄及部署控制滑块。
LimFlow V-Ceiver：辅助LimFlow ARC穿刺并辅助动脉通向静脉的导丝通路的完成。LimFlow V-CEIVER 是一种类似经皮套索导管，近端配有路尔接头，远端配有套索网篮。该网篮由镍钛合金（Nitinol）制成，具有记忆形状和一定的可视性，网篮的两端设有放射性不透射标记，以提高可视性。同轴包覆系统用于在捕获导丝后重新约束套索篮。
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静脉瓣分离器：用于手术过程中破坏静脉瓣，使静脉血液不再向心流动。静脉瓣分离器LimFlow VECTOR用于血管外周旁路手术中切除静脉瓣。LimFlow VECTOR 的切割篮能够自我定位于血管内，并防止切瓣刀片损伤血管壁。在 LimFlow VECTOR 通过血管推进时，切割篮和切割刀片的大小会根据静脉的内径进行自适应调整。
动静脉桥接覆膜支架&静脉覆膜支架：用于桥接动脉和静脉之间的血流，将动脉血流导入旁路静脉。动静脉桥接覆膜支架LimFlow Crossing Stent Graft和静脉覆膜支架LimFlow Extension Stent Graft由不同长度的自膨胀圆锥形和圆柱形镍钛合金支架组成，覆盖有 PTFE 覆膜（BioWeb™），支架移植物两端设有四个放射性不透射铌（Tantalum）标记，并装载在一个投放系统中以便部署。该设备通过常规可用的鞘管经皮插入股动脉。
LimFlow Crossing Stent Graft（锥形）和LimFlow Extension Stent Graft（圆柱形）互相配合使用。
支架释放系统为三轴设计，通过手柄滚轮进行释放控制。
LimFlow System 操作过程如下视频。手术过程还是比较复杂的，首先通过建立动静脉的导丝通路，并通过球囊扩张将动脉血液引入静脉，再沿着导丝将静脉瓣破坏，避免静脉血液向心流动，最后释放并植入覆膜支架，完成整个血管通路的建立。
LimFlow System的临床研究，主要从其早期可行性研究PROMISE I临床研究和后续的PROMISE Ⅱ临床研究结果来分析其临床的安全有效性。其PROMISE Ⅲ也正在进行中。
PROMISE I：LimFlow 系统用于治疗无选择的慢性肢体威胁性缺血的经皮深静脉动脉化治疗的早期可行性研究
研究目标：研究使用 LimFlow System进行经皮深静脉动脉化（pDVA）治疗无选择性慢性肢体威胁性缺血（CLTI）患者后的 6 个月和 12 个月的结果。研究方法：该研究为单臂早期可行性研究，共纳入 32 名无选择性 CLTI 患者，这些患者此前被推荐进行截肢。无选择性 CLTI 被定义为无法进行外科或血管内动脉血运重建的患者。研究在治疗后的 30 天、6 个月和 12 个月时评估了患者的临床状态、疼痛、伤口愈合及双普勒超声检查。主要终点分析为 30 天、6 个月和 12 个月时未进行踝关节以上截肢且无任何原因导致的死亡（AFS）。次要终点包括手术技术成功率及 6 个月和 12 个月的伤口愈合情况。研究结果: 32 名入组患者中，31 名（97%）在治疗时成功使用 LimFlow 系统治疗，2 名（6.3%）在随访过程中失访。30 天、6 个月和 12 个月时的 AFS 分别为 91%、74% 和 70%。在 6 个月时，伤口愈合状态为完全愈合或愈合中的患者占 67%，在 12 个月时为 75%。共有 16 名患者（52%）接受了再干预，其中 14 名（88%）的再干预发生在治疗后 3 个月内。大部分再干预（n = 12；75%）涉及 LimFlow 循环的动脉输入部位，且未发现支架内狭窄是再干预的原因。研究结论：LimFlow pDVA 系统用于治疗无选择性 CLTI 患者，观察到较高的技术成功率，且大部分患者在 12 个月内成功避免了大规模截肢。这些结果表明，LimFlow pDVA 系统在早期具有安全性，并提供了对其疗效的初步评估，支持扩大精心设计的研究，以确定该治疗是否能成为在这一极度脆弱且日益增多的患者群体中可行的治疗选择。
PROMISE Ⅱ：一项前瞻性、单组、多中心研究，旨在根据客观绩效目标评估使用LimFlow System进行经导管深静脉动脉化治疗的安全性和有效性。
研究方法：进行了一项前瞻性单组多中心研究，评估经导管深静脉动脉化治疗对患有难愈性溃疡且没有外科或血管内血运重建治疗选择的患者的影响。主要复合终点是 6 个月时的AFS（定义为未进行踝关节以上截肢或因任何原因死亡），并与 54% 的治疗目标进行比较。次要终点包括肢体挽救、伤口愈合和手术的技术成功率。研究结果: 共纳入了 105 名患有慢性肢体威胁性缺血的患者，平均年龄为 70 岁（四分位数范围为 38 至 89 岁）。在纳入的患者中，33 名（31.4%）为女性，45 名（42.8%）为黑人、西班牙裔或拉丁裔。经导管深静脉动脉化治疗成功实施于 104 名患者（99.0%）。在 6 个月时，66.1% 的患者实现了截肢自由生存。根据贝叶斯分析，6 个月时截肢自由生存率超过 54% 的性能目标的后验概率为 0.993，超过了预设的 0.977 阈值。肢体挽救（避免踝关节以上截肢）在 67 名患者中实现（根据 Kaplan–Meier 分析，达到了 76.0%）。在 63 名患者中，16 名（25%）的伤口完全愈合，32 名（51%）的伤口正在愈合过程中。未报告任何意外的设备相关不良事件。研究结论：深静脉经导管动脉化治疗是安全的，并且可以在患有慢性肢体威胁性缺血且没有传统手术或血管内血运重建治疗方案的患者中成功实施。
另外PROMISE Ⅱ的两年随访结果显示，肢体挽救率为 65%。在 Rutherford 分级（下肢缺血分级）中有改善：65.8% 的患者为 Rutherford 4 级或以下，54.3% 的患者为 Rutherford 0 级。2 年时，82% 的患者伤口完全愈合或正在愈合；平均伤口面积为 0.1 cm²，平均疼痛评分为 1.2（满分 10 分）。结合 PROMISE I 试验的数据，2 年时肢体挽救率为 68%，并未观察到与年龄、性别、种族、基线 Rutherford 分级、糖尿病或透析相关的差异。
从现有发布的临床数据来看，LimFlow System在治疗无选择性慢性肢体威胁性缺血（CLTI）患者方面是安全且有效的。但仍需3年的随访数据，来进一步分析LimFlow在经导管深静脉动脉化术式治疗中的安全和有效性。四、一些思考
通过将深静脉动脉化来缓解缺血并不是一个新概念，在100多年前就已被提出并尝试，并在多项开放手术系列中进行评估。然而，这种手术技术伴随着多个并发症，包括感染、为建立吻合口而进行的深切口、在靶静脉中切断瓣膜的困难，以及防止小腿和踝部静脉分支血流分流（即血流绕过受影响区域的现象）的困难。经导管动脉化克服了早期手术尝试失败的一些局限性。经导管动脉化的血管内技术避免了开放切口，并将动脉血液引导到足底静脉弓，而不通过静脉分支进行血流分流。前向瓣膜切开术可以切除足底环中原本会妨碍足部远端足够血流的静脉瓣膜。但对于这款产品，笔者咨询过几位国内做外周介入主任的看法，大家持保守态度，也都期待更长期的临床结果，并且对于CLIT患者，目前的血管介入技术几乎都可以打通，而对于器械厂家而言，若开发类似产品，其市场价值或许比较有限。
笔者也经常会思考对于临床上存在，但手术量很少的疾病，企业是否有必要针对性的开发对应的器械，比如颅内静脉窦狭窄、肺动脉狭窄...从产品的商业价值角度来看，这类产品给企业带来的获益的确不高，甚至会是一个亏本的买卖，但从针对性的罕见病患者而言，这类产品的价值却是不可替代的。不过价值本就是主体和客体之间的一种意义关系，不同主客体之间相对价值自然不同。这类产品对于不同发展阶段的企业而言，其价值也应不同。若企业发展阶段需要全球首创类似的字眼，这类产品会是个选择，但作为医械研发工程师，还需始终保持敬畏的心开展器械的研发设计工作。
以上为笔者作为一名医械工程师对深静脉动脉化以及LimFlow System器械的一些分享和简单思考。
欢迎各位进行技术交流，共勉、共进。
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