过得快乐，无所畏惧，像一阵清风度过一生，不无缘故。

——《苏东坡传》

• 自主神经系统的参与：PAH与交感神经系统和RAAS的激活增加有关。中枢神经系统通过脑神经IX和X向肺和心脏提供自主神经输出。
• 副交感神经系统：副交感神经系统（用蓝色表示）起源于脑神经III、VII、IX和X，以及骶神经S2-S4。
• 交感神经系统：交感神经系统（用红色表示）起源于脊髓的胸腰段，调节以下几个方面：
• 肺部的血管和气道反应性；
• 心脏的心率和收缩力；
• 肾脏和肾上腺的RAAS激活。

• RAAS的激活：RAAS的激活产生血管活性化合物，导致肺血管收缩和血管重塑，这是PAH的特征。这些化合物可能形成反馈环路，影响神经系统。

可能的治疗策略：药物（如α/β受体拮抗剂、ACE抑制剂、AT1R抑制剂）、外科手术（如肺动脉去神经化和肾动脉去神经化）以及实验性方法（如颈上神经节和星状神经节阻滞），这些方法都旨在调节自主神经系统和RAAS的活性。

1.2.2 肺动脉去神经化研究现状：

在目前已经较多的去神经化相关的研究中指出，肺动脉神经丛主要来自交感神经系统，并且在肺动脉分叉处存在由交感神经供给的压力感受器。犬模型的研究发现，交感神经丛集中在双侧肺动脉的近端和远端，主要位于血管的后方。肺动脉上的神经束起源于肺动脉干的多个神经节，尤其在肺动脉瓣上方和左侧更为明显。且进一步的研究显示，人体肺动脉的神经供应以交感神经为主，占71%，副交感神经占29%，而超过40%的神经结构位于肺血管内腔表面超过4毫米的深度。这些发现强调了交感神经在肺动脉神经支配中的重要性。下图展示了当前对压力感受器解剖位置的理解以及进行肺动脉去神经化（PADN）的区域。

二、肺动脉去神经化相关临床研究

肺动脉去神经化治疗肺动脉高压的临床数据已有较多，小编按照发表时间线整理了几篇研究病例超过20的相关临床文献，如下。

2015年

方法和结果： 2012 年 4 月至 2014 年 4 月期间，前瞻性随访了 66 名接受 PADN 治疗且静息平均肺动脉压≥25 mm Hg 的连续患者。PADN 术后停用靶向药物。在 PADN 术后随访的 1 年内反复测量血流动力学反应和 6 分钟步行距离。临床终点是 1 年随访中 PAH 相关事件的发生情况。未发生 PADN 相关并发症。94% 的患者实现了血流动力学成功（定义为 PADN 术后平均肺动脉压至少降低 10%），24 小时内收缩压和平均肺动脉压平均绝对降低分别为 -10 mm Hg 和 -7 mm Hg。PADN 术后 6 分钟步行距离平均增加 94 米。10 名患者 (15%) 发生了更严重的 PAH 相关事件，主要由 PAH 恶化 (12%) 引起。8 名 (12%) 患者因全因死亡，其中 6 名 (9%) 患者因 PAH 相关死亡。

结论： PADN 是治疗 PAH 安全可行的方法。PADN 手术可显著改善血流动力学功能、运动能力和心脏功能，治疗后 1 年内 PAH 相关事件和死亡发生率较低。需要进一步的随机研究来证实 PADN 治疗 PAH 的疗效。

方法： 98 名 CpcPH 患者（定义为平均肺动脉压≥25 毫米汞柱、肺毛细血管楔压>15 毫米汞柱、肺血管阻力 (PVR)>3.0 Wood 单位 (WU)）被随机分配到 PADN 组或西地那非加假 PADN 组。两组所有患者均接受标准的心力衰竭药物治疗。主要终点是 6 个月随访时 6 分钟步行距离的增加。次要终点是 PVR 的变化。事后分析评估了临床恶化情况。主要安全终点是肺栓塞的发生。

结果： 6 个月时，PADN 组 6 分钟步行距离平均增加 83 米，西地那非组增加 15 米（最小二乘均值差 66 米，95% 置信区间：38.2 至 98.8 米；p < 0.001）。PADN 治疗与西地那非组相比，PVR 显著降低（4.2 ± 1.5 WU vs. 6.1 ± 2.9 WU；p = 0.001）。PADN 组临床恶化频率低于西地那非组（16.7% vs. 40%；p = 0.014）。研究结束时，共有 7 例全因死亡和 2 例肺栓塞。

结论： PADN 与 CpcPH 患者的血流动力学和临床结果显著改善相关。有必要进行进一步研究以确定其在该患者群体治疗中的确切作用。

2019年

材料和方法：对 39 名患有二尖瓣疾病和高肺动脉高压（> 40 毫米汞柱）和心房颤动的患者进行了机械二尖瓣假体置入和射频消融 Maze IV，并采用 Atri Cure 消融器。其中，8 名患者（主要组）在透壁控制下，使用射频双极 Atri Cure 消融器对肺动脉干和肺口神经节丛 (PADN) 进行额外的环形去神经支配。

结果： 所有接受手术的患者均显示出超声心动图参数的积极变化，例如心腔大小减小、肺动脉高压程度降低以及左心室收缩功能改善。没有死亡病例，也没有与 PADN 手术相关的特定并发症。在主要患者组 (n = 8) 中，肺动脉高压在第 1 天从 56.3 ± 5.4 毫米汞柱降至 23.4 ± 2.7 毫米汞柱，在第 7 天降至 24.3 ± 3.1 毫米汞柱，在 PADN 手术后 1 个月降至 23.7 ± 3.8 毫米汞柱。在第 1 天，主要研究组 87.5% (7/8) 的患者和对照组 25.8% (8/31) 的患者达到肺动脉高压目标水平 (p = 0.001)。第 7 天的相应值分别为 75% (6/8) 和 32.3% (10/31)。在整个随访期间（长达 2 个月），主要研究组的结果更佳。

结论：在透壁控制下使用射频双极消融器进行环状 PADN 手术是纠正高度肺动脉高压的有效且安全的方法。需要进一步研究该手术在更多患者中的有效性和评估长期结果。

2020年

方法： 50 名患者在 PEA 后接受药物治疗至少 6 个月后仍有 CTEPH 残留，根据右心导管检查，平均肺动脉压≥25 毫米汞柱或肺血管阻力 (PVR) > 400 dyn‧s‧cm -5。患者随机分为两组，一组接受远程磁导航消融 PADN 治疗 (PADN 组；n = 25)，另一组接受利奥西呱药物治疗 (MED 组；n = 25)。MED 组进行假手术，进行映射，但不进行消融。主要终点是随机分组后 12 个月的 PVR。关键次要终点包括 6 分钟步行测试。

结果： PADN 手术后，2 名患者（每组各 1 名）出现腹股沟血肿，但血肿消退，没有任何后遗症。12 个月时，PADN 组平均 PVR 减少量为 258 ± 135 dyn·s·cm -5  ，而MED 组为149 ± 73 dyn·s·cm -5 ，两组间平均差异为 109 dyn·s·cm -5 （95% 置信区间：45 至 171；p = 0.001）。PADN 组的 6 分钟步行测试距离显著高于 MED 组（分别为 470 ± 84 米和 399 ± 116 米；p = 0.03）。

结论： 对于残留 CTEPH 的患者，PADN 可在 12 个月的随访中显著降低 PVR，同时改善 6 分钟步行测试。

2020年

方法： TROPHY1（肺动脉高压治疗 1）是一项多中心、国际、开放标签试验，在 8 个专科中心开展。18 至 75 岁患有肺动脉高压的患者如果接受双口服或三联非肠外治疗且对急性血管扩张剂检测无反应，则符合条件。符合条件的患者接受 PDN（TIVUS 系统）治疗。主要安全终点是 30 天内的手术相关不良事件。次要终点包括手术相关不良事件、病情恶化和 12 个月内死亡，以及疗效终点，包括肺血流动力学状态的变化、6 分钟步行距离和从基线到 4 或 6 个月的生活质量。患者在研究期间将继续服用针对疾病的药物。

结果： 23 名患者接受了 PDN 治疗，未报告与手术相关的严重不良事件。4 个月或 6 个月随访时 PVR 减少 94 ± 151 dyn·s·cm -5 (p = 0.001) 或 17.8%，这与 6 分钟步行距离增加 42 ± 63 米 (p = 0.02) 和日常活动增加 671 ± 1,555 步 (p = 0.04) 相关。

结论： 在这项多中心早期可行性研究中，使用血管内超声导管进行 PDN 治疗没有发生与手术相关的不良事件，并且与接受背景二联或三联疗法的 PAH 患者的 PVR 减少以及 6 分钟步行距离和日常活动增加相关。

2022年

目的： 本研究旨在评估肺动脉去神经支配（PADN）对肺动脉高压（PAH）患者死亡率的长期影响。

方法和结果： 2012 年 3 月至 2018 年 3 月期间，共分析了 120 名接受 PADN 治疗并接受前瞻性随访的 PAH 患者。根据患者接受 PADN 前的 FC，将患者分为世界卫生组织 (WHO) 功能 I 级和 II 级 (FC 1-2；n=46) 和功能 III 级和 IV 级 (FC 3-4；n=74)。主要终点是截至 2021 年 3 月的肺移植前死亡率。次要终点是六分钟步行距离 (6MWD) 的变化。在中位 4.8 年的随访期间，23 名 (19.2%) 患者死亡，主要来自 FC 3-4 组 (25.7%)，而 FC 1-2 组为 8.7% (p=0.034)。FC 1-2 组一年的死亡率（2.2% vs 12.2%，p=0.087）和三年的死亡率（6.5% vs 17.6%，p=0.102）均低于 FC 3-4 组。FC 1-2 组的 6MWD 净增加中位数为 +29 米，而 FC 3-4 组为 +60.5 米（p=0.037）。

结论： PADN 可显著改善长期随访中的生存率，尤其是 FC 3-4 的 PAH 患者。本研究是 PADN-1 研究的延续。

2023年

方法： 共 98 名 CpcPH 患者（定义为平均肺动脉压≥25 毫米汞柱、肺毛细血管楔压>15 毫米汞柱、肺血管阻力>3.0 WU）被随机分配接受假手术 + 西地那非或 PADN 治疗。主要终点是 3 年随访中临床恶化的发生情况，定义为心肺死亡、再入院或心/肺移植。6 分钟步行距离和 N 端 B 型利钠肽的变化作为次要终点。

结果： 在 3 年随访中，49 名 (50.0%) 患者报告临床恶化，其中假手术 + 西地那非组 31 名 (62.0%)，PADN 组 18 名 (37.5%)（HR：2.13 [95% CI：1.19-3.81]；P = 0.011），主要原因是假手术 + 西地那非组的再住院率较高（56.2% vs 35.4%；HR：1.96 [95% CI：1.07-3.58]；P = 0.029） (Cox 比例风险回归)。研究结束时，假手术组有 16 名 (32.0%) 患者和 PADN 组有 9 名 (18.8%) 患者 (P = 0.167) 发生心肺相关死亡。PADN 还导致 6 分钟步行距离显著增加，并且 N 端 B 型利钠肽前体减少。

结论： PADN 与运动能力、心脏功能和临床结果的显著改善相关。需要进一步研究（尚未批准用于治疗肺动脉高压的药物），以确认 PADN 对 CpcPH 患者的益处。

2023年

方法： PADN-CFDA 试验共纳入 128 名未接受治疗的 PAH 患者，分为低风险和中高风险患者。主要终点是 6 分钟步行距离 (6 MWD) 从基线到 6 个月的变化的组间差异。

结果： 在中高风险组中，与接受假治疗加 PDE-5i 治疗的患者相比，接受 PADN 和 PDE-5i 治疗的患者从基线到 6 个月的 6 MWD 改善幅度更大。从基线到 6 个月，接受 PADN 加 PDE-5i 和假治疗加 PDE-5i 治疗的患者肺血管阻力 (PVR) 分别降低了 -6.1 ± 0.6 和 -2.0 ± 0.7 Wood 单位，同时中高风险组的 NT-proBNP 显著降低。然而，在低风险患者中，PADN 加 PDE-5i 组和假治疗加 PDE-5i 组之间的 6 MWD、PVR 和 NT-proBNP 没有显著差异。此外，在低风险、中风险和高风险组中，PADN 治疗均同样改善了右心室功能。在 6 个月的随访中，PADN 加 PDE-5i 治疗的临床恶化较少。

结论： 对于肺动脉高压患者，肺动脉去神经支配加 PDE-5i 可改善中高危患者 6 个月随访期间的运动能力、NT-proBNP、血流动力学和临床结果。

三、相关产品

小编在NMPA上以”肺动脉“为关键词搜索了下，目前国内外获批的只有PulnovoMedical有取得相关的产品注册证。

关于这个产品小编主要看了南京市第一医院陈绍良教授在苏州市心血管病年会上作“肺动脉高压的射频消融治疗”学术分享，该分享对PulnovoMedical的PADN系统有一个比较全面的描述。PADN系统由一次性使用的环形肺动脉射频消融导管（以下简称PADN导管）和肺动脉射频消融仪（以下简称射频仪）组成。其治疗原理是通过导管传输高频射频电流，使病变部位温度升高，从而导致细胞内外的水分蒸发、干燥和固缩，最终造成无菌性坏死。这一过程局部损伤交感神经，进而影响神经递质的释放及肺动脉肾上腺素能受体的激活，降低肺动脉压力，以实现治疗效果。

PADN的环形头端设计更加符合肺动脉内管壁的形状，便于电极迅速贴合并保持稳定，避免因血流而导致方向改变，从而减少无效消融。此外，该产品还针对血管形状设计了环形消融电极，能够全方位覆盖消融靶点。预装的10个电极实现点对点的消融，显著提高了消融效率，缩短了手术时间，并增强了安全性。为了提高可操作性，PADN导管远端设计可调弯功能，可以实现大于180度弯曲。而且，PADN导管根据射频段直径（30mm-50mm）不同分为多个规格，能够紧贴肺动脉内壁，使得消融更彻底。

射频仪能够实时显示功率、温度、阻抗等参数及曲线，并且当温度或者阻抗超过限值时切断能量输出，同时伴有声光提升，从而更好保护患者，避免并发症发生。

陈绍良教授在会议上也介绍了相关的临床研究，目前该产品在临床上治疗效果也是安全有效的。

四、简单思考

对于肺动脉去神经化术，从产品技术原理思考，与前段时间比较火的肾动脉消融术治疗高血压原理类似。对于PADN而言，难点或许不在产品实现，而是在临床效果的论证，当然产品在设计的时候会需要结合肺动脉的解剖结构进行优化设计。

接下来大家也想想看神经调控会不会在别的领域可以得到一定的价值？以及去神经化术是否还有别的术式可以实现？（冷冻消融甚至脉冲消融）

欢迎各位进行技术交流，共勉、共进。

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