一群被迫生活在洞穴里的人，无法走出洞穴，于是只能通过外界的事物留在洞穴中的一面墙壁上的影子来了解外部世界。
——《理想国》
一、不可逆电穿孔原理
IRE（Irreversible Electroporation，不可逆电穿孔）通俗来说是利用脉冲电场作用于肿瘤细胞膜，导致肿瘤细胞膜上形成不可逆的微小孔道，最终导肿瘤细胞死亡。
为进一步理解该项技术的原理，小编整理了以下四个知识点：
1.1细胞膜局部电场的形成
细胞膜是细胞的外围结构，由磷脂双层和蛋白质组成，它在维持细胞内外环境的稳定性、传递信号以及调节物质的进出等方面起着重要作用。细胞膜由脂质双层组成的，其中的磷脂分子具有亲水性的头部和疏水性的尾部。细胞膜两侧离子浓度的差异会产生一种称为膜电位的电压。许多离子在膜上都存在浓度梯度，包括 钾(K + )，它在膜内浓度高，在膜外浓度低。 钠(Na + ) 和氯离子(Cl − ) 在细胞外区域的浓度高，在细胞内区域的浓度低。这些浓度梯度提供了驱动膜电位形成的势能。当膜对一种或多种离子具有通透性时，就会建立这种电压。具有特定的电荷分布，从而形成局部电场。
如下图，当细胞膜对钾具有选择通过性时，这些带正电的离子就可以沿着浓度梯度扩散到细胞外部，留下未补偿的负电荷。这种电荷分离就是导致膜电位的原因。整个系统是电中性的。细胞外未补偿的正电荷和细胞内未补偿的负电荷在膜表面物理排列，并跨脂质双层相互吸引。因此，膜电位物理上仅位于膜的紧邻位置。这些电荷在细胞膜上的分离是细胞膜电压的基础。其他离子（包括钠、氯、钙等）起的作用较小，尽管它们具有很强的浓度梯度，但是它们的渗透性比钾更有限。
1.2细胞膜表面局部电场阈值
细胞膜表面局部电场阈值指的是在细胞膜表面形成电穿孔所需的最低电场强度，超过这个阈值，就能够导致细胞膜上形成不可逆的微小孔道，从而影响细胞的结构和功能。（但即使在超过阈值电场水平，也需要一定的累积脉冲时间才能达到细胞完全死亡。这可以通过增加脉冲持续时间或总脉冲数来实现。然而，由于焦耳加热（即热效应），增加脉冲持续时间存在限制，过程时间通过增加脉冲数而延长）
也就是说当外部施加脉冲电场时，这个电场强度必须足够大，以至于超过了细胞膜表面局部电场的阈值，才能够引发电穿孔的形成。细胞膜表面局部电场阈值的具体数值取决于多种因素，包括细胞类型、脉冲电场的频率、脉冲宽度、电压强度等。一般来说，不同类型的细胞对于电场的敏感性有所不同，因此其局部电场阈值也会有所差异。肿瘤细胞的阈值电位变化很大，由于肿瘤细胞的异质性，为其提供一个特定的阈值潜在范围是具有挑战性的。
小编在google 学术上以“Threshold potential of different cells”为关键词，希望可以找到一些关于不同细胞的明确的阈值电位，J但似乎并没有对不同细胞阈值电位的数值，但有较多关于神经元和心肌细胞以及肝癌细胞在不同电场强度和脉冲参属下细胞存活率等方面的研究，以下是小编从一些影响因子还可以的论文截取的一些数值。
1.3 形成电穿孔后，细胞为何会死亡
电穿孔是一种利用电场暂时破坏细胞膜脂质双层的技术。在电场作用下，细胞膜会重新排列，形成临时孔隙，细胞内物质可以通过这些孔隙与细胞外环境自由交流。另外电场还提供局部驱动力，推动较大或极性的分子和离子进入细胞，而这些分子和离子通常是膜无法渗透的。这种技术称为可逆电穿孔 (RE)，使用的能量相对较低，已用于将各种载体引入细胞，包括 DNA 和病毒、大分子和酶。RE不会直接导致细胞死亡，膜通透性的改变是暂时的。
用于肿瘤细胞消融的不可逆电穿孔 (IRE) 是利用相同的概念，通过将细胞暴露于高于肿瘤细胞膜电场阈值的电能，在细胞膜上永久地创建无数异质纳米级孔隙，导致永久性的膜溶解或细胞膜内稳态的丧失（即，在重新封闭前，细胞内容物的丢失），从而导致细胞死亡。（这是目前对不可逆电穿孔后细胞死亡的两种可能性解释）
1.4脉冲电场导致细胞膜形成不可逆的微小孔隙的理论分析
ΔE是产生半径为R的孔隙的自由能
小编查阅相关文献，系统的理解了一遍脉冲电场作用下，细胞膜孔隙的生成过程，如上图。在外部电场E作用下，细胞膜周围的电位分布可以用Laplace方程来描述，并且对于跨膜电压(U)的解如下：
其中r为细胞半径，θ为细胞膜上电压位置（等势面）与E方向（电场线）之间的夹角，f（mV/（V/cm））是反映细胞堆积密度影响的系数，即细胞半径与细胞分离距离的比值，以及由Cm（细胞膜的电容）、σi和σe（细胞内和细胞外比电导率）。
但如果完全依靠以上的这个模型，每个特定的细胞类型都有一个确定性的阈值，这与实验中IRE的随机性质相矛盾。故基于Litster 早期对膜上自发孔稳定性的研究，Weaver和Mintzer 提出了一个基于电穿孔过程中膜破裂的基于能量的孔形成模型。
其中ΔE（R，U）为形成半径为R的孔的自由能，λ和σ分别为膜的边缘线张力和表面张力，a表示水和脂质的介电常数的对比。该模型考虑了外加电场和膜的固有物理性质，如线张力和表面张力，这也会影响电穿孔的结果。
(a)孔隙形成过程中力学因素(σ和λ)；(b)基于成核的能量模型：临界孔隙半径和势能的关系，基线(λb)或边线张力减小(λ < λb)
整体来说，在现有的研究情况下，对于不可逆电穿孔后细胞膜间隙的形成过程主要影响在于细胞膜表面张力和脉冲电场的参数。通常情况下，较高的表面张力会使得细胞膜更加稳定，抵抗外部电场的影响，减少细胞膜的变形和损伤。而细胞膜的表面张力是细胞膜内部和外部液体之间的张力，它是由细胞膜内脂质双层和膜蛋白等组分的相互作用所产生的，细胞之间是处于一个动态平衡的，正常理解各个细胞的阈值电位应当是一个范围，包括肿瘤细胞，这对实际IRE手术过程中的脉冲电压的参数设置会是一个不小的挑战。
二、脉冲消融（IRE）的优势&劣势
目前技术较为成熟的消融技术主要包括：射频消融、微波消融、冷冻消融。脉冲消融（IRE）技术与传统消融技术相比小编整理成下表，从医疗器械的三个性能角度思考，小编认为现阶段研究结果来看：脉冲消融（IRE）在安全性性和有效性方面优于传统消融手术，但在可操作性方面现阶段不如传统的消融手术方式。
三、行业现状
脉冲消融技术发展历程简图如下：
目前国内外已有较多厂家开始在肿瘤介入产品中布局脉冲消融设备：其中针对肿瘤介入治疗的脉冲消融设备企业有三家，Angiodymics是最早获批脉冲消融设备应用于肿瘤治疗的企业，国内分别是诺生医疗和鹰泰利安康医疗。
Angiodymics产品适应范围：用于外科肝肿瘤和胰腺肿瘤的消融。
诺生医疗该产品的适应范围：成年男性低危或中危前列腺癌患者（PSA＜20ng/mL、T1a-T2c、Gleason≤7/分级分组2级）的消融治疗和用于缓解良性前列腺增生男性患者（年龄≥50岁，国际前列腺症状评分IPSS≥12分，前列腺体积≥30cm3）尿路梗阻症状。
鹰泰利安康医疗产品适应范围：用于肝脏恶性实体肿瘤的消融治疗。
另外截至2023年12月底，脉冲消融技术相关产品尚有17款处于创新审批通道(国产品牌12款)，其中用于治疗肿瘤领域的3款，用于治疗房颤领域的14款。
四、脉冲消融(IRE)设备构成和基础原理
设备构成：以NanoKnife system（AngioDynamics Inc）为例，该系统主要包括两大部分：脉冲发生器和电极探针（双极和单极）。
脉冲发生器设备
IRE 单极探头（19 号）。每个探头都有一个极尖，两个尖端之间的距离决定了消融区的大小。每个探头都有一个绝缘体，该绝缘体连接到探头手柄。每个探头尖端可以暴露 0.5 至 4.0 厘米，使用探头尖端调节器可以进一步优化消融区的大小
IRE 双极探头（16 号）。每个探头有两个极点，极点之间的距离固定（1 厘米）。因此，无法使用双极探头调整消融区的大小。双极探头还有一个连接到探头手柄的绝缘体部分。
基础原理：脉冲消融系统需要完成脉冲电信号的输入、储能、放大、快速释放过程。
该过程可通过马克思发生器来实现：通过低压直流电源产生高压脉冲，通过电容并联充电再串联放电的高压装置，该结构由Erwin Otto Marx于1924年提出，它能模仿雷电及操作过电压等过程。
该装置可通过低压直流电源输入，对电容C进行充电，并通过Spark Gap Switch开关将电容串联再放电，最终在负载部位释放高电压脉冲信号。
五、脉冲消融（IRE）在肿瘤介入治疗的思考
脉冲消融（IRE）是一种与射频、冷冻等传统消融手术相比具有明显优势的介入治疗方式，在目前国内肿瘤患者基数巨大的环境下，这项技术在肿瘤治疗领域具备巨大潜力和应用前景。
小编和相关技术人员交流后，开发一款可以称之为脉冲消融的产品或许并不难，但其临床手术操作过程似乎有些复杂， 期待各厂家产品在临床上应用的数据表现。
以上为小编作为一名医械工程师对于脉冲消融（IRE）技术在肿瘤介入领域的一些思考和理解。
欢迎各位进行技术交流，共勉、共进，若需要相关文献也可联系小编。
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