血管支架——生物可吸收支架（BVS）

文摘 2024-10-27 20:36 法国

我不在装模作样的拥有很多朋友，而是回到孤单之中以真正的我，开始独自的生活，我们以前如此期盼外界的认可，最后却发现，世界是自己的，与他人毫无相关。

——《在细雨中呼喊》

近期上海微创的生物可吸收雷帕霉素洗脱冠脉支架系统Firesorb（火鹮）在江苏的挂网价格定为20800元，该产品通过创新医疗器械特别审查程序于2024年7月30日在国内获批，相比集采后普通冠脉支架800元左右的价格，Firesorb的挂网价格对于创新类医疗器械而言是一个积极的信号。并且去年国家医保局关于创新医疗器械的收费问题已有过多次答复，并点名支持北京等地区创新医疗器械豁免DRG的政策，即创新药、创新医疗器械、创新医疗服务项目可以不按DRG方式支付，单独据实支付。这些对于创新医疗器械企业而言也是利好信息。

一、心血管支架概述

心血管支架属于一种高风险三类微创医疗器械，可植入受损血管，为血管壁提供机械支持，从而显著改善血管再通。常见的心血管支架包括：裸金属支架、药物洗脱支架、生物可吸收支架。其中裸金属支架植入后伴随一些不良事件，包括支架内再狭窄（ISR）和支架内血栓（ST），而药物洗脱支架的植入虽然显著降低了ISR的发生率。但由于药物的作用，导致血管再内皮化时间的延迟，从而增加了晚期支架血栓（LST）和极晚期支架血栓（VLST）的发生率。此外，药物洗脱支架植入后延长双重抗血小板治疗（DAPT）会增加出血风险。而生物可吸收支架预期实现完成支撑血管的作用后逐渐降解并被人体吸收，预期支架可以在短期内提供机械支撑的同时避免长期植入金属支架可能引发的并发症，并且随着支架降解吸收可以恢复生理性的血管收缩功能。

二、常用可吸收支架的材料及降解原理

生物可吸收支架（BVS）的材料主要分为两大类：可降解聚合物和可降解金属合金。

可降解聚合物材料主要包括聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚己内酯（PCL）等聚合物，以聚L-乳酸（PLLA）和聚乳酸（PLA）应用最为广泛。

可降解金属合金材料主要包括镁基合金、铁基合金以及锌基合金。镁基生物可降解金属一直是可生物降解医用植入物研究的重点，基础和转化研究已有较多数据集。铁基金属的使用受到其在体内的低降解率的限制。锌基合金适中的降解速率介于镁基和铁基生物可降解金属之间。

可降解聚合物降解原理：可降解聚合物支架在体内降解有表层降解和主体降解两种模式。

具体降解模式取决于键断裂速率与水或酶扩散速率相对材料或支架的情况。在表面降解中，降解局限于支架表面，支架的尺寸和质量随时间减少，但其分子量和机械性能保持相对不变。相比之下，主体降解则导致支架的分子量和机械强度随时间减少，通常会支架解体并产生聚合物碎片。可降解聚合物支架可通过控制成分和降解速率的方式进行合成。

PLLA随时间降解过程

合成聚合物的降解速率可以通过多种策略进行调整，包括调节聚合物的化学和物理性质（成分、分子量、结晶度、亲水性、疏水性）、共混、共聚以及表面改性。共混和共聚通常用于提高降解缓慢的聚合物的降解速率。为降低降解速率，可以增加聚合物的结晶度、分子量和疏水性，或采用表面改性的方法。

可降解金属合金降解原理：生物可降解金属的体内降解是通过一系列阳极和阴极反应驱动的，产生氧化物、氢氧化物和氢气。

当与体液接触时，生物可降解金属被氧化成金属阳离子，并通过阳极反应产生电子。对于基于镁的生物可降解金属，生成的电子被阴极反应消耗，生成氢气和氢氧化物。而对于基于铁和锌的生物可降解金属，氧还原产生氢氧化物，但不释放氢气。同时，体液中的有机分子会吸附在金属表面，影响生物可降解金属的溶解过程。随后，保护性M(OH)n层会在金属表面形成。在基于镁和锌的生物可降解金属上，这层保护膜会被体液中高含量的氯离子侵蚀，导致降解持续进行。相比之下，基于铁的生物可降解金属的保护层由Fe(OH)₂、Fe(OH)₃和Fe₃O₄组成，这层膜的致密性抑制了进一步的降解，导致降解速率非常缓慢。随着过程的进行，局部的碱化会导致体液中钙和磷酸根离子的过饱和，并在金属氧化层上形成类似于磷灰石的钙磷酸盐层。被侵蚀的生物可降解金属可能会以不规则颗粒从金属表面解体，这种现象通常在降解速度相对较快的基于镁的生物可降解金属中观察到。

镁基合金随时间降解过程

通过先进的材料加工或表面改性技术，通常可以通过调整支架的微观结构来控制生物可降解金属的降解速率。例如，基于镁的合金的降解速度对于某些应用来说过快。适当的合金化和微观结构的控制（如晶粒大小和组织）可以有效减缓降解速率。此外，各种表面改性或涂层也可以降低基于镁合金的降解速率。

生物可降解金属支架关的最大挑战之一是其在体内的降解行为不可预测。在体外和体内的降解特征之间往往存在较差的相关性。在体内，生物可降解金属的降解受到周围植入微环境的影响，包括复杂的体液成分（如水、有机化合物、溶解氧、阴离子、阳离子、氨基酸、蛋白质和血浆）以及流动条件。此外，与宿主反应的相互作用在生物可降解金属的降解中也起着重要作用。例如，金属支架植入造成的损伤会引发纤维包裹的形成，反过来可能会减缓其降解。

三、生物可吸收支架的临床研究结果

生物可吸收支架相关的临床研究已有不少，其中国际研究主要以Absorb系列和BIOSOLVE临床研究为主，国内主要是NeoVas RCT、XINSORB RCT以及FUTURE临床研究。支架材料主要以可降解聚合物PLLA和可降解镁基合金为主。

可降解聚合物临床研究结果：

现有可降解聚合物材料均为PLLA，而药物涂层也均为冠脉支架常用的西罗莫司药物。但实验结果并非都是令人满意的，尤其是ABSORB Ⅲ5年的随访结果显示在2-5年的随访时间段，BVS在TLF（target lesion failure）指标上明显劣于Xience支架。但Firesorb的FUTURE I（首次人体试验）和FUTURE II（随机对照试验）结果显示出积极的结论，一年随访造影结果显示LLL（late lumen loss）指标上不劣于EES。同步也还在进行FUTURE III（客观标准的历史对照研究）来进一步支撑该产品植入后的长期效果。

可降解镁基合金的临床研究结果：

从实验结果来看，AMS实验结果显示单纯的镁基合金支架在手术成功率和肢体保存率上表现出色，但是支架内再狭窄率（ISR）较高，且与经皮腔内血管成形术（PTA）相比，由于内膜增生导致的晚期管腔损失（LLL）也较为严重，且由于降解速度较快，支架的径向强度不足，可能导致支架回缩和再狭窄。DREAMS实验结果显示第一代DREAMS支架（DREAMS 1G）在6个月随访中出现明显再狭窄，但通过紫杉醇药物涂层有效抑制了部分内膜增生，6至12个月间支架降解导致的正性血管重塑有所改善。DREAMS 2G具备更高径向强度和更柔韧的支架骨架，并采用雷帕霉素涂层以更有效抑制内膜增生。在BIOSOLVE-2和BIOSOLVE-3临床试验中，DREAMS 2G在12个月时LLL和TLF率均表现稳定且较优。而长期效果36个月的随访显示，DREAMS 2G的TLF和LLL在长期内轻微增加，但总体表现令人满意。Magmaris在BIOSOLVE-4临床试验中也表现出良好的临床效果。

整体来看，镁基合金支架在临床上主要问题在于支架降解较快，导致支架回缩和机械强度不足以及由于降解后支架区域的结构变化，引发支架内再狭窄问题。未来镁基合金优化方向还需不断优化降解速率、平衡支架壁厚和径向支撑力、引入药物涂层等措施，逐步改善其临床表现。

可降解铁基合金的临床研究结果：

IRONMAN临床研究：2024年5月EuroPCR大会上，中国医学科学院阜外医院宋雷教授代表高润霖院士研究团队，公布了元心科技（先健科技）IBS®冠脉支架II期临床（IRONMAN-II）研究的一年随访结果，靶病变失败率(TLF)在试验组(先健的IBS™冠脉支架)和对照组(雅培的Xience™依维莫司药物洗脱冠脉支架)中无显著差异(试验组为2.3%,对照组为2.7%,p=0.78)；心源性死亡(试验组为0,对照组为1.2%,p=0.20)、靶血管相关心梗(试验组为0.4%，对照组为1.2%，p=0.37)的发生率在两组受试者中亦无显著差异，且两组受试者均无器械相关血栓事件发生，初步证明了IBS™冠脉支架非劣于目前市场主流的药物洗脱金属支架，显示出了理想的安全性和有效性。

铁基可吸收支架由于铁基材料腐蚀速度较慢，腐蚀产物体积较大，排斥邻近细胞和生物基质，且未表现出显著的排泄或代谢速率，后续改进应集中在如何提高铁基BRS降解产物的吸收、转化、代谢和清除效率。此外，还需进一步研究铁基颗粒在巨噬细胞作用下从植入部位转运至主动脉旁淋巴结的淋巴运输过程，因为这对于长期降解铁基可吸收支架及深入了解慢性炎症具有深远的意义。

现阶段已有较多研究来改善铁基合金的降解速率，包括添加少量常见合金元素 (Mn、Co、Al、W、Sn、B、C 和 S) 、合成铁锰合金、表面涂层改性（PLGA（聚乳酸-乙醇酸共聚物）、胶原多孔和非多孔涂层、脉冲电沉积磷酸钙涂层...... ）

可降解锌基合金的临床研究结果：

锌是人体中的必需微量元素，在细胞增殖中发挥重要作用。对于锌基合金的人体内研究较少，主要集中在动物体内试验。锌基支架具有良好的延展性、适当的弯曲强度、抗增殖性能，最重要的是具备理想的降解速率。体内腐蚀测试表明，由于支架表面覆盖有耐腐蚀的氧化物膜，锌基支架可在约6个月内维持机械完整性；之后腐蚀过程加速，约50%的支架在12个月后降解。腐蚀过程中会生成固体Zn(OH)₂和ZnO，几乎没有H⁺释放。在一些评估锌基支架对局部组织反应的临床前试验中，未观察到局部或系统性毒性。此外，血栓形成、内膜增生、血管平滑肌细胞增殖和炎症均在可接受范围内，表明锌基支架具有良好的生物相容性。此外，锌还表现出潜在的抗菌效果。

然而，锌基支架的抗拉强度较低，无法为血管提供足够的机械支撑。此外，一些科学家发现锌离子（Zn²⁺）对血管细胞可能产生双相效应：在低浓度下，Zn²⁺促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，而在高浓度下则产生相反的效果。因此，仍需进一步研究评估锌基支架的安全性和生物学效应。

SS、Mg、锌样品的血液相容性对比。(a)血小板在SS、Mg、Zn材料上的粘附形态，(b)对应的血小板粘附数量，(c)溶血率。*p <为0.05，各组间比较。

锌基支架的主要挑战在于优化元素组成和加工工艺，以获得心血管支架所需的更好的微观结构特征和机械强度，而不牺牲其优秀的体内降解性能和生物相容性。

四、一些思考

对于血管内生物可吸收支架，需要满足关键的三个要求：良好的力学性能、合适的降解速率、符合生物相容性。

从力学性能角度，镁、锌、铁的力学性能参数，如下表，在相同结构尺寸情况下，铁具有较高的强度、延展性和可成形性。但与锌和镁相比，铁的腐蚀速度太低，以至于纯铁很难被称为“可生物降解的”。但由于其生物相容性和优异的机械性能，值得考虑进行可能加速腐蚀的改性。而锌基合金虽然力学性能和生物相容性尚无有说服力的研究证据，但其合适的降解速率同样值得进一步通过材料改性等方式进行研究开发。

从现有的研究热度来看，可降解聚合物（PLLA）和镁基合金的热度远高于铁基合金和锌基合金，一定程度上也展现了行业对PLLA和镁基合金材料应用于血管内血管内可降解支架的认可。现阶段生物可吸收支架的研究目标主要是与药物洗脱支架治疗的非劣效对比，随着各种材料技术的发展，期待后续能出现显著性差异的优势结果，真正实现生物可吸收的价值。

以上为笔者作为一名医械工程师对血管内可降解支架的一些分享和简单思考。

欢迎各位进行技术交流，共勉、共进。

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医械BioEngineer

有点理想主义的生物医学工程师分享些前沿的医械