【综述】内分泌耐药性乳腺癌:脑转移

《Exploration of Targeted  Antitumor Therapy》2022年4月刊载[3(2):240-251.]美国 University of Florida的Matthew Willman , Jonathan Willman  , Brandon Lucke-Wold等撰写的综述《内分泌耐药性乳腺癌:脑转移。  Endocrine resistant breast cancer: brain metastasis》（doi: 10.37349/etat.2022.00081.）。

内分泌抵抗性乳腺癌转移继续作为高致死致残率患者的一个重要的临床挑战。随着乳腺癌患者的增加，脑转移率也在增加。对于单个病变或有症状的大病变合并其他小病变，非功能区手术切除是一种可行的选择。立体定向放射外科是术后治疗或≦10个小病灶(大小<3厘米)的极佳选择。全脑放疗可以用于大肿瘤的治疗，但应包括保留海马的技术(should encompass hippocampus sparing techniques)。由于血脑屏障的通透性降低，化疗的选择仍然相对有限。特别是对内分泌耐药乳腺癌转移，新兴的单克隆抗体治疗提供了初步的希望。

介绍

根据美国疾病控制与预防中心(CDC) 2018年发布的数据报告，美国在2021年确诊了254744例乳腺癌新病例，42465名女性死于乳腺癌。监测流行病学和最终结果(SEER)项目估计，2021年，美国约有281550例确诊为女性乳腺癌新病例，43600例死亡。2021年，世界卫生组织宣布，乳腺癌现在比肺癌更为常见，使乳腺癌成为全球最常见的癌症类型。乳腺癌现在占癌症导致死亡的六分之一以上。大多数乳腺癌患者雌激素受体(ER)阳性(ER+)，其发展严重依赖雌激素作为驱动因子。虽然这种类型的乳腺癌通常通过内分泌疗法成功靶向ER+受体，但大约20%的患者一开始对内分泌疗法产生耐药性，另外30% - 40%的患者随着时间的推移产生耐药性。内分泌耐药性与多种作用机制有关，其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)4/6的上调，磷酸肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinasePI3K)/AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)细胞分裂信号通路（cell division signaling pathways）的上调，以及肿瘤ER的雌激素受体α (ESR1)基因突变。三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是一种内分泌耐药性乳腺癌，其与靶向受体ER、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)缺乏有关。因此，乳腺癌的耐药形式，使血行播散到大脑的可能性更大（The resistant forms of breast cancer, therefore, make hematologic spread to the brain more likely.）。从临床角度来看，内分泌耐药分为原发性或继发性内分泌耐药乳腺癌[ From a clinical perspective, endocrine resistance is described as either primary or secondary endocrine resistant breast cance]。原发性耐药是指在辅助内分泌治疗转移癌后2年内复发或内分泌治疗后6个月内疾病进展[Primary resistance refers to relapse occurring within 2 years of adjuvant endocrine therapy treatment or progression of disease within 6 months of endocrine therapy for metastatic cancer ]。继发性获得性内分泌耐药是指转移癌经内分泌治疗2年后复发或内分泌治疗6个月后疾病进展[Secondary acquired endocrine resistance refers to relapse occurring after 2 years of endocrine therapy treatment or progression of disease after 6 months of endocrine therapy for metastatic cancer]。继发性耐药与脑转移有更密切的联系，是一个正在进行的研究课题（Secondary resistance has been more closely linked to brain metastasis and is a topic of the ongoing investigation.）。

由于靶向治疗困难，内分泌耐药性乳腺癌复发风险高、脑转移可能性大。10% - 30%的乳腺癌患者会发生脑转移。虽然乳腺癌的预后通常很好，但乳腺癌脑转移(BCBM)患者的预后通常要差得多，生存期小于12个月。对于内分泌耐药性乳腺癌转移患者尤其如此。根据2018年一项对857例BCBM患者的研究，导致转诊和最终诊断BCBM的最常见的神经系统表现是头痛、视力改变、局灶性运动无力和局灶性感觉改变。

原发肿瘤的转移需要肿瘤细胞通过直接接触血供或通过淋巴管进入血管循环。肿瘤细胞被认为停留在高度血管化的脑的小毛细血管的分支点（Tumor cells are thought to become lodged at branch points of small capillaries within the highly vascularized brain）。虽然单个肿瘤细胞不太可能发展成活跃的转移，但人们认为，先天积累了大量肿瘤细胞的脉管系统区域会相互作用，促进转移的生长[While a single tumor cell is unlikely to develop into an active metastasis, areas of vasculature that innately accumulate a high burden of tumor cells are believed to interact collectively, promoting the growth of metastasis]。被捕获的肿瘤细胞开始细胞因子介导的与血管内皮的促炎粘附，最终导致肿瘤细胞通过脑组织内皮外渗(图1)[The arrested tumor cells initiate a cytokine-mediated pro-inflammatory adhesion to the vascular endothelium, which ultimately leads to tumor cell extravasation through the brain endothelium]。粘附配体和受体的确切机制途径取决于原发肿瘤的独特性质。一旦肿瘤细胞通过大脑毛细血管外渗，血管营养供应的补充对转移性脑肿瘤生长至关重要[Once the tumor cells have extravasated through the capillaries of the brain, the recruitment of supporting vascular nutrient supply is essential for metastatic brain tumor growth]。生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)和脑衍生神经营养因子(BDNF)的分泌在支持血管网络的血管生成中发挥关键作用，促进活跃的脑转移。

图1。乳腺癌肿瘤扩散的病理生理学。(A)乳腺癌肿瘤细胞通过血管循环传播;(B)乳腺癌肿瘤细胞外渗至脑转移的继发部位，伴有血管生成。

本文对内分泌治疗耐药性乳腺癌脑转移的治疗方法和手段进行综述。

内分泌耐药性机制

对内分泌治疗的耐药性可能是由于肿瘤细胞上的内分泌受体突变或缺失(如激素受体阴性和ESR1基因突变)或独立于内分泌受体的通路全部上调所致[Resistance to endocrine therapy can develop due to mutation or loss of endocrine receptors on tumor cells (e.g., hormone receptor-negative and ESR1 gene mutations) or via the upregulation of pathways independent of endocrine receptors altogether]。乳腺癌肿瘤ER中ESR1基因突变常与内分泌抵抗的发生相关。ESR1的突变可导致独立于雌激素水平的ER激活，从而在一种内分泌治疗耐药机制中上调乳腺癌细胞增殖。导致在转移性肿瘤中ESR1未被调控激活的突变(10-50%)比原发肿瘤的(-1%)更为常见。PI3K/AKT和mTOR信号通路的上调是高度整合的，被认为在内分泌耐药性乳腺癌的发生和维持中具有重要作用。PI3K/AKT/mTOR信号通路是促进肿瘤细胞增殖和生存的激酶通路。此外，该激酶通路的上调被认为通过独立于雌激素的磷酸化激活ER，允许肿瘤在内分泌耐药过程中生长。促进细胞存活，PI3K/AKT通路与抑制和降低凋亡启动子的表达有关，包括无活性酶原（procaspase）-9和脂肪酸合成酶(Fas )-配体。PI3K/AKT通路被认为可以刺激mTOR通路的激活，促进VEGF等生长因子的合成。mTOR 驱动的VEGF上调在肿瘤生长的促血管生成因子中起关键作用。值得注意的是，PI3K/AKT/mTOR上调出现在高达70%的BCBM中，使PI3K/AKT/mTOR信号通路成为BCBM的治疗靶点。

叉头盒M1 (Forkhead box M1, FOXM1)是另一个被认为能促进G2期和M期基因转录、纺锤体稳定性和有丝分裂进展的原癌基因(promote G2 and M phase gene transcription, spindle stability, and mitosis progression )。因此，研究小干扰RNA (siRNA)抑制FOXM2的研究显示纺锤体缺陷增加，有丝分裂失败，癌细胞通过凋亡死亡[studies investigating inhibition of FOXM2 with small interfering RNA (siRNA) have shown increased spindle defects, failure of mitosis, and cancer cell death through apoptosis]。此外，有证据表明，在内分泌敏感型乳腺癌中，ERα通路的促进可能调节FOXM2的表达，促进增殖和脑转移。然而，FOXM2可能通过多种雌激素非依赖性途径上调，包括PI3K/AKT/mTOR和HER2。因此，FOXM2被认为是内分泌耐药性乳腺癌的另一个关键调控因子，可能在85%的TNBC患者中上调。

CDK4/6直接参与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, Rb)蛋白的磷酸化和随后的失活，最终诱导细胞周期G1/S转变。这种转变促进DNA合成和细胞分裂的进程。正常情况下，CDK4/6的表达受到内源性抑制剂的严格调控。CDK4/6表达上调被认为在内分泌耐药性肿瘤中促进乳腺癌肿瘤细胞增殖。

神经纤维蛋白1 (Neurofibromin 1, NF1)基因是大鼠肉瘤病毒(rat sarcoma virus, Ras)/快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，Raf)激酶激活通路的重要负调控因子，是已建立的细胞增殖启动子。乳腺癌中NF1的突变或缺失与ER磷酸化增加、内分泌治疗耐药的乳腺癌生长相关，并最终导致较差的临床结果。NF1改变可在浸润性小叶癌(mILC)转移中出现，而在转移性浸润性导管癌(mIDC)中通常不可见。一项对733名BCBM患者的研究表明，多达9%的BCBM患者有NF1的改变。

HER2上调被认为可以促进下游PI3K/AKT通路的激活，最终增强肿瘤细胞的增殖和内分泌抵抗。在一些患者中，曲妥珠单抗靶向抑制HER2激活的耐药性被认为部分是由于HER2和Erα之间的串扰。泌乳素受体(PRLR)和ERα非基因组信号被认为可以激活HER2内皮生长因子通路，而HER2通路又可以通过上调PI3K/AKT激酶通路促进ERα的磷酸化和活化。

治疗方案

表1总结了乳腺癌脑转移瘤（BCBM）的广泛治疗方案。

表1。对具有一般适应证和局限性的广泛治疗选择的总结。

外科手术

对于单个转移性肿瘤，可以在不引起显著的神经功能障碍下推荐手术切除肿瘤作为治疗选择。如果肿瘤有明显的肿块占位效应或脑室系统梗阻导致脑积水，一般建议手术切除。在确定切除范围时，推荐全切除术而非次全切除术，因为全切除术已被证明相对减少复发和提高生存率。此外，新的证据表明，全切除术的生存率高于逐块切除术（piecemeal）。在某些情况下，肿瘤负荷较重的患者可以通过手术切除单个引起症状的大肿瘤来获得症状缓解的直接获益。

放疗

虽然手术切除脑转移瘤可以显著减轻症状，但没有辅助治疗的患者在术后6 - 12个月内，切除部位的复发率通常为50 - 60%。术后放疗已被证明可以显著降低切除部位和全脑的复发率。由于研究表明全脑放疗(WBRT)没有总体生存获益且有显著的神经认知能力下降，因此对立体定向放射外科治疗(SRS)作为手术切除后的主要辅助治疗的兴趣越来越大。在转移瘤负荷较重的情况下(>10个转移瘤）,不建议对患者行SRS治疗，而WBRT仍是BCBM治疗的推荐治疗方法。回避海马的WBRT (HA-WBRT)通过降低对海马区辐射剂量，可显著降低记忆衰退发生。

对于直径小于或等于3cm的小肿瘤，推荐使用单次分割SRS治疗。多种低剂量大分割SRS方案正在研究中，用于治疗较大的(>2.5 cm)肿瘤，以及术后边缘不规则的治疗。由于SRS治疗的病灶性质和对进一步转移发展的关注，国家综合癌症网络指南推荐常规2 - 3个月的磁共振成像(MRI)随访。

系统性治疗

HER2是一种生长促进受体酪氨酸蛋白激酶（growth-promoting receptor tyrosine-protein kinase），在内分泌耐药性乳腺癌肿瘤(HER2阳性肿瘤)中经常升高。HER2+ BCBM可能具有内分泌耐药，因此对针对激素受体阳性乳腺癌的治疗具有免疫作用，如三苯氧胺和氟维司群（tamoxifen and fulvestrant）。HER2+ BCBM的一线治疗是紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（taxane, trastuzumab, and pertuzumab）。试验表明，虽然单克隆抗体帕妥珠单抗可能具有血脑屏障(BBB)低通透性，但其在中枢神经系统(CNS)中的浓度足以产生显著的治疗效果。

曲妥珠单抗-药物偶联物（emtansine） (T-DM1)经常用作二线治疗。然而，最近的3期临床试验DESTINY-Breast03显示，与T-DM1相比，接受曲妥珠单抗deruxtecan(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)治疗的HER2+BCBM患者的无进展生存显著改善。这些结果使T-DXd成为HER2+二线全身治疗的主体。

卡培他滨和曲妥珠单抗（Capecitabine and trastuzumab）是另一种可行的治疗方法。然而，Lin等人最近的一项研究表明，在HER2+ BCBM患者中，曲妥珠单抗和卡培他滨加tucatinib三联治疗相比单纯曲妥珠单抗和卡培他滨治疗，有效率显著提高。2020年，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（neratinib）治疗HER2+ BCBM。此外，Nala 3期试验的结果表明，与拉帕替尼加卡培他滨（lapatinib with capecitabine）相比，来那替尼加卡培他滨（neratinib with capecitabine）治疗显著提高无进展生存期。这表明，在上述三联疗法中，来那替尼可能是优于tucatinib的选择。

考虑到TNBC缺乏包括HER在内的可靶向受体，TNBC是一种特别难以通过系统性干预治疗的BCMB。因此，细胞毒性化疗是治疗TNBC合并BM的主要全身疗法。

 肿瘤的委员会

传统的肿瘤委员会是多学科单位，通常由各种医学专家组成，包括放射科医生、内科肿瘤医生、核放射科医生、病理科医生、护士、姑息治疗科医生和外科医生。随着下一代测序技术的出现以及测序成本和时间的大幅减少，基因检测和分期已经成为癌症治疗领域不可或缺的一部分。因此，近年来，特别是在学术机构内，有一种推动，即将更多的研究和遗传专家纳入肿瘤委员会团队，形成现在所谓的分子肿瘤委员会。肿瘤委员会经常做出重大决定，改变诊断、分期和护理计划。最近的一项研究检查了一家大型学术医院的脑转移肿瘤委员会的影响，发现肿瘤委员会审查导致近50%的审查患者的医疗发生了显著变化。然而，关于肿瘤委员会的决定对患者无进展生存期和生活质量的影响，目前还很少有研究。

新兴疗法

虽然随着乳腺癌的转移，血脑屏障会出现微灶性破坏，但大部分化疗药物的药物渗透性仍会因残余的完整血脑屏障而严重受阻。通过血脑屏障传递治疗药物仍然是开发新疗法的一个重大障碍。最近的3期临床试验表明，与单药化疗相比，抗体偶联物sacituzumab govitecan显著提高了转移性TNBC的无进展生存期。Sacituzumab govitecan联合其他全身化疗可能是一种有效的治疗方法。

作为SRS治疗的替代方案，最近的研究探索了植入低剂量铯-131近距离放射治疗术后复发[implantation of low-dose cesium-131 brachytherapy post-resection for recurrence]的有效性和安全性。在SRS不可行的情况下，这可能对较大的切除术带来潜在的好处。

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体配体(PD-L1)表达与HER2+和TNBC脑转移有关。PD-L1是一种抑制性配体（inhibitory ligand），可下调细胞凋亡。最近的免疫治疗研究集中于靶向和抑制PD-L1，通过激活T细胞反应促进内分泌耐药BCBM细胞凋亡(图2)。最近的一项试验集中于SHR-1316，一种很有前途的PD-L1抗体，用于治疗HER2+和TNBC脑转移(NCT04303988)。另一种PD-L1抗体Atezolizumab目前正在进行2期临床试验，以检验该药物与SRS联合治疗TNBC脑转移瘤(NCT03483012)的有效性和安全性。

CDK4/6上调肿瘤抑制因子Rb蛋白的磷酸化，Rb蛋白在抑制细胞周期通路进程中起着不可或缺的作用。当Rb蛋白被上调的肿瘤抑制因子CDK4/6磷酸化时，Rb蛋白失活，从而启动细胞周期。下调CDK4/6已被证明通过抑制细胞分裂的DNA合成(S)期的激活，在内分泌耐药乳腺癌中促进细胞周期阻滞。Abemaciclib，证明了血脑屏障穿透，正在研究作为ER+内分泌耐药的转移性乳腺癌的治疗，特异性靶向CDK4/6和抑制细胞增殖。

图2。PD-L1抗体阻断PD-L1与PD-1的结合。主要组织相容性复合体(MHC)与T细胞受体(TCR)结合。没有PD-L1/PD-1的相互作用，T细胞介导的凋亡被促进。

鉴于PI3K的上调率高达BCBM的70%，以及其在肿瘤发生和内分泌耐药中的作用，近年来抑制PI3K的治疗已引起越来越多的关注。2016年，首个paxalisib PI3K的人体1期临床试验显示BBB外显率。随后，一项检查paxalisib联合曲妥珠单抗治疗HER2+ BCBM患者的2期临床试验目前正在进行(NCT03765983)。此外，另一项2期临床试验开始，其范围更为广泛，分别检测paxalisib和abemaciclib在活组织检查和基因活性检测后的脑转移瘤治疗中的作用(NCT03994796)。虽然这项研究并不是只针对BCBM，但它所提供的有关BCBM的信息可能对该领域有价值。

水飞蓟宾（Silibinin）可抑制信号转导和转录激活因子3 (STAT3)， STAT3由星形胶质细胞表达，星形胶质细胞与肿瘤细胞相互作用。STAT3被认为能促进肿瘤细胞增殖的前转移环境。最近的动物和人体试验表明，STAT3抑制剂的结果令人鼓舞，在BCBM的初步人体试验中，反应率为75%。由于其有限的毒性、口服生物利用度和穿越血脑屏障的能力，水飞蓟宾可能被证明是一种很有前途的治疗脑转移瘤的辅助药物。

结论

在过去的几十年里，对BCBM管理有了显著的改进，在麻醉护理、外科手术、放射肿瘤学和放射影像学方面有了显著的飞跃。不幸的是，这一领域仍然是死亡率最高的领域之一，因为大脑仍然是一个避难所，因为它的免疫特权状态是许多治疗药物无法达到的（as the brain remains a sanctuary site due to its immune-privileged state that is outside the reach of many therapeutic agents.）。

此外，由于目前治疗靶点数量有限，内分泌耐药BCBM是全身治疗最具挑战性的脑转移形式之一。有必要继续进行研究，以确定和发展创新战略，以瞄准内分泌耐药性BCBM生长的关键途径。未来的研究可能会着眼于个别定制的、以基因为重点的系统疗法，例如针对每个癌症肿瘤的特定个体受体的抗体疗法。这对内分泌耐药性乳腺癌转移具有重要意义。

随着癌症医疗变得越来越复杂，对跨学科协调和沟通的需求增加，肿瘤委员会和类似的跨学科小组很可能是大型机构患者医疗的未来。