近日，安斯泰来制药公司宣布，VYLOY®（zolbetuximab-clzb，佐妥昔单抗）与含氟嘧啶和铂类化疗联合疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于局部晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌，且经FDA批准的检测确定其肿瘤为紧密连接蛋白（CLDN）18.2阳性的成人患者的一线治疗。VYLOY是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法，这为胃癌患者带来了新的选择和希望。
中国是胃癌高发国家，针对特定胃癌人群进行靶向治疗是精准治疗、提高胃癌患者疗效的关键因素之一。由于早期症状往往与很多常见的胃良性疾病症状类似，胃和胃食管交界处癌常在晚期或转移阶段，才得到诊断，在佐妥昔单抗III期临床研究中，约38%的晚期不可切除胃和胃食管交界处癌的成人患者CLDN18.2表达阳性。
CLDN18.2属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白，高度选择性表达在癌细胞中，使得它成为一个理想的肿瘤免疫靶点。Zolbetuximab通过在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，达到肿瘤治疗的目的。适用于CLDN18.2靶向药物的非临床评价体系包含基于CLDN18.2高表达的同源肿瘤模型、CDX模型和PDX模型的评价体系。
是将过表达human CLDN18.2的鼠源肿瘤细胞系接种至免疫健全的近交系小鼠而构建的肿瘤模型。由于宿主小鼠具备完整的鼠源免疫系统，所以能最大化模拟肿瘤微环境的真实情况。集萃药康拥有50余种鼠源细胞系，其中CT26、MC38和EMT6等常用细胞系已经进行了human CLDN18.2的过表达改造。在human CLDN18.2的过表达的鼠源细胞系上，同时进行其他人源化靶点的过表达（例如PDL1、CD47），即可用于双抗或联合用药的非临床评价。
图1. 在C57BL/6小鼠皮下移植小鼠结肠癌细胞
MC38-hCLDN18.2（Tg）-mCLDN18.2（KO）
的成瘤测试
CDX（Cell line-derived xenograft, CDX）模型
通过将体外培养的CLDN18.2高表达的人源肿瘤细胞系移植到免疫缺陷小鼠（BALB/c-Nude、NCG等）体内而构建肿瘤模型，具有建模周期短、实验成本低、重复性高和肿瘤均一性好等特点，适用于早期药物筛选，药物靶点验证，药物剂量探索以及PK/PD研究等。目前集萃药康拥有10余种胃癌CDX细胞系，其中人胃癌细胞系NUGC4进行了hCLDN18.2的过表达改造，可用于靶向CLDN18.2的抗体类、CAR-T以及ADC类药物的临床前评价。
图2. 在NCG小鼠皮下移植人胃癌细胞
NUGC4-hCLDN18.2（Tg）的成瘤测试
PDX（Patient-Derived tumor Xenograft model, PDX）模型
是直接将CLDN18.2阳性的PDX样本移植到免疫缺陷小鼠体内进行建模，该模型能较完整地保持患者肿瘤原有的生物学特征、病理分型、分子标志物表达、基因突变类型等，可以更好地预测肿瘤对于不同药物的反应，和临床试验的结果有极高的相关性。集萃药康的PDX资源库中有40余例的PDX胃癌样本，可通过IHC筛选出CLDN18.2阳性的胃癌PDX用于临床前药效评价。
图3. CAR-T在NCG小鼠皮下移植人胃癌
PDX样本模型中的药效学评价
图4. 在huHSC-NCG-hIL15小鼠皮下移植人胃癌细胞
NUGC4-hCLDN18.2（Tg）的成瘤测试
从药物的作用机制以及研发阶段出发选择合适的非临床评价体系是临床前药物研究的关键。集萃药康基于对胃癌热门靶点动物模型的构建及其非临床评价的深刻理解，搭建了相关的非临床服务平台，全面助力全球靶向CLDN18.2及其他靶点的新药研发。
1. 小鼠随时取用
免疫缺陷鼠、近交系小鼠库存充足，且每月定期构建HSC重建小鼠（NCG、NCG-hIL15、NCG-M、NCG-hIL2等），随时满足用鼠需求。
2. 模型资源丰富
200+ CDX模型细胞系资源、150+ PDX模型样本资源、50+鼠源细胞系资源，其中多种CLDN18.2阳性的模型可用于非临床药物评价。
3.定制化试验设计
基于药物的作用机制、研发进展或其他个性化需求，提供相应模型并深层次探索设计项目方案。
关于集萃药康
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
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