卷向自己,减重降脂迈向GLP-1/GIP/GCG新时代—礼来启动Retatrutide最新Ⅲ期临床试验

科技   2024-11-29 17:29   江苏  

胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是减重降糖类药物研发的热门靶点,GLP-1激动剂能够促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,延缓胃排空,增加饱腹感,并通过中枢性的食欲抑制来减少进食量,在降低血糖和减重中具有重要地位。GLP-1激动剂如司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽等已在我国批准上市,主要应用于肥胖症与Ⅱ型糖尿病。

其中替尔泊肽(Tirzepatide)是礼来推出的一款GLP-1/GIP双靶点药物,是目前上市GLP-1产品中减重疗效最强产品Tirzepatide在不伴2型糖尿病肥胖受试者的3期临床研究中显示,经过72周的治疗后,15mg剂量组的受试者平均体重减轻高达22.5%。替尔泊肽减重效果突出,2024年前三季度销售总额达110亿美元,与诺和诺德司美格鲁肽的市场差距进一步缩小。11月22日,Tirzepatide第四项适应症上市申请获得受理,将进一步巩固Tirzepatide在代谢疾病领域的地位


Retatrutide最新Ⅲ期临床试验启动

疗效或将超越Tirzepatide



Retatrutide是礼来一款GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂药物,公布的一项Retatrutide II期研究结果显示:Retatrutide治疗48周后,与安慰剂组相比,Retatrutide所有剂量组受试者体重降低幅度更大(P<0.001),其中12mg Retatrutide组受试者在接受24周的治疗后体重降低了17.5%(安慰剂组为-1.6%),时间拉长至48周时,体重降幅达到24.2%(安慰剂组为-2.1%)1且并未到达平台期。


1 受试者体重变化率


Retatrutide目前已启动了5项减重与3项Ⅱ型糖尿病的三期临床实验,表现出优异的降糖、减重疗效。2024年10月28日,礼来注册了GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂Retatrutide的第9项三期临床实验,将头对头对比替尔泊肽在减重方面的效果,预计2027年4月完成,Retatrutide或许能够成为礼来迭代Tirzepatide的下一代产品。


Retatrutide:脂肪肝疾病领域新星,

肝脏脂肪降低最高达86%



Retatrutide另一项Ⅱ期临床数据显示出其在代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)上可能的应用价值。该研究共纳入338例患者接受了Retatrutide(1/4/8/12mg,每周1次)或安慰剂治疗。Retatrutide治疗24周后,与安慰剂组相比,Retatrutide所有剂量组的相对肝脏脂肪含量降低幅度更大(P<0.001),8mg、12mg剂量组下降幅度分别达到了81.4%和82.4%,而安慰剂组增加了0.3%。给药时间延长至第48周,Retatrutide治疗组的肝脏脂肪含量持续减少到86%。此外,Retatrutide治疗还伴随着体重、腰围和腹内脂肪组织的显著减少,以及胰岛素敏感性的提高和血脂代谢的改善,这些综合效应都有助于改善MASLD患者的整体代谢健康状况2


图2 受试者肝脏脂肪含量变化率


根据临床测试结果来看,GLP-1/GIP/GCG三靶点药物具有优异的减脂减重效果,且在MASLD、MASH上展现出良好的应用前景。集萃药康采用特殊饲料成功诱导构建了大鼠肥胖模型(DIO-SD-Rat)与非酒精性脂肪肝大鼠模型(MASH-SD-Rat),为脂质代谢疾病研究及药物筛选提供了更加丰富的动物模型资源。


高脂饮食诱导肥胖大鼠模型

DIO-SD-Rat



图3 60%高脂饲料诱导后大鼠体重、体脂比、脂肪含量变化


60%高脂饲料诱导构建大鼠DIO模型,模型大鼠体重、体脂比和脂肪含量均显著高于对照鼠。高脂喂养16周后,平均体重能达到750g左右,与对照鼠比降重窗口达到35%左右,是减脂减重研究的重要动物模型。


CDAHFD饮食诱导非酒精性脂肪肝大鼠模型

MASH-SD-Rat



图4 CDAHFD饲料诱导12周后大鼠肝脏组织学与α-SAM mRNA表达水平变化


CDAHFD饮食构建大鼠非酒精性脂肪肝模型,诱导12周后,模型大鼠肝脏质黄,触感油腻,肝脏出现大量脂滴且出现明显的纤维沉积,肝脏纤维化评分与α-SAM mRNA表达水平显著高于对照鼠。



关于集萃药康

江苏集萃药康生物科技股份有限公司(GemPharmatech Co., Ltd,股票代码:688046)创立于2017年,是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业,系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。

公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术,为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型,同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务,满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。






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参考文献:

1.N Engl J Med2023 Aug 10;389(6):514-526. doi: 10.1056/NEJMoa2301972. Epub 2023 Jun 26.

2.Nat Med2024 Jul;30(7):2037-2048. doi: 10.1038/s41591-024-03018-2. Epub 2024 Jun 10.


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集萃药康是一家专业从事人源化模型与药物筛选技术研发的高科技生物技术企业,具有领先的疾病模型研发创制能力和基因工程改造小鼠模型创制中心,旨在为全球的合作伙伴提供模型创制、饲养繁育、小鼠销售、表型分析、功能药效等一站式服务。
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