乳腺癌防治月( BCAM )设立在每年10月，是由美国癌症协会以及帝国化学工业公司制药部门于1985年共同提出的一项的国际健康运动，旨在提高公众对乳腺癌及乳腺癌筛查的认识。根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，乳腺癌是全球范围内仅次于肺癌的第二常见癌症，也是女性发病率和死亡率均为最高的癌症。
图 1. 临床前耐药模型构建的四种方法：
PDX模型，体内诱导，体外诱导以及基因编辑
每种方法各有其优缺点。PDX模型通过将耐药患者的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，其优势在于能够保留患者肿瘤组织的异质性，有助于针对特定患者开发个性化治疗方案。然而，PDX模型的缺点在于肿瘤移植后通常生长缓慢，且可重复性较差。体内诱导方法则是将已知的肿瘤细胞系接种到小鼠体内，通过多次给药诱导肿瘤产生耐药性。这种方法能够很好地模拟生理条件下耐药性的发展，但与体外筛选方法相比，周期依旧较长。体外诱导方法是在药物暴露环境中培养对药物敏感的肿瘤细胞系，并逐步增加药物浓度，最终形成耐药的肿瘤细胞系。该方法的特点是筛选速度较快，但可能面临体内转化率差的问题。基因编辑方法通过敲入或敲除某些影响药物敏感性的基因，从而使其产生耐药表型。在针对特定耐药机制的研究中，这种方法可以有效缩短建模周期，但无法全面反映肿瘤耐药的复杂性。
集萃药康采用体内诱导和体外诱导结合的方式，在BALB/c-Nude小鼠中构建了T-Dxd 耐药模型JIMT-1-Enhertu-R。T-Dxd对JIMT-1-Enhertu-R 的IC50是对其亲本细胞JIMT-1的4倍以上，耐药细胞对T-Dxd的敏感性显著降低。
JIMT-1-Enhertu-R的体内验证结果如图2所示，与亲本细胞JIMT-1相比，JIMT-1-Enhertu-R的在给定剂量下的生长没有受到明显抑制，且样本间差异较小。
图 2. JIMT-1-Enhertu-R 的体内耐药验证 与亲本细胞JIMT-1相比，JIMT-1-Enhertu-R的在3mpk剂量下的生长没有受到明显抑制，且样本间差异较小
我们对JIMT-1-Enhertu-R的耐药机制也展开了初步探索。如图3所示，与亲本细胞JIMT-1相比，JIMT-1-Enhertu-R的Her-2表达水平没有明显降低；如表1所示，JIMT-1-Enhertu-R细胞对Dxd的耐药性显著增强，相较于JIMT-1增加了15倍以上。综上所述，初步推断JIMT-1-Enhertu-R的耐药机制可能与载荷相关而非Her-2的表达水平，同时该耐药株也可能具有交叉耐药的潜力。
图 3. 体外和体内环境中JIMT-1与JIMT-1-Enhertu-R
平均荧光强度（MFI）无明显差异
表1、Enhertu 和Dxd对JIMT-1以及JIMT-1-Enhertu-R 的IC50
图4. HER2 在 JIMT-1 WT 和 JIMT-1-Enhertu-R
组织中的IHC染色结果
T-Dxd临床前耐药模型对于乳腺癌治疗的研究具有突出的价值。Enhertu作为最新的Her2 靶向药物，与其可观的销售额相对应的是不可忽视的潜在耐药患者群体，其耐药模型有助于探索克服Her-2耐药的新疗法，包括新化学实体的筛选，ADC结构的优化以及联合疗法的开发。临床前耐药模型是理解耐药机制，探索治疗方法的重要工具，有助于研究人员在药物研发和疾病治疗领域取得更大的突破，为患者带来更多有效的治疗选择。
集萃药康在肿瘤耐药模型开发方面取得了显著成果，涵盖了多种耐药模型，包括PD1相关耐药模型、ADC诱导的耐药模型、EGFR-TKI耐药模型等。建模方法多样，包括自发耐药、体内诱导、体外诱导和基因编辑。目前，部分模型已上市，部分仍在开发中，具体资源列表如下：
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
