关于重症肌无力
重症肌无力(MG)是一种器官特异性的神经肌肉接头自身免疫性疾病，其特征是突触后膜中存在针对骨骼肌抗原的特异性自身抗体。肌无力是MG的主要表现，85%的患者会出现全身性重症肌无力，影响四肢和躯干的近端肌肉。重症肌无力危象由呼吸肌无力引发，是一种潜在的危及生命的并发症，据估计，重症肌无力影响着全世界超过700,000人[1] 。
致病机制
超过85%的MG患者都具有针对乙酰胆碱受体(AChR)的自身抗体，少数针对肌肉特异性激酶(MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4 (Lrp4)或agrin呈现出血清抗体阳性。大多数MG患者产生的AChR抗体通过阻断AChR功能或破坏突触后膜中AChR的聚集来破坏神经末梢和肌肉纤维之间的胆碱能传递。
治疗指南
临床上，MG患者个体化差异较大，疾病管理难度大。长期以来使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或皮质类固醇和其他免疫抑制剂等传统治疗方案为主。
近年来，随着各类新药研发，重症肌无力的治疗格局已发生变化，新型靶向药物如靶向B细胞的抗体、C5补体抑制单抗、白介素6单抗等被广泛研究并应用于重症肌无力的治疗中，表明重症肌无力的治疗也已经进入了生物靶向新阶段。2023年6月，卫伟迦（艾加莫德α注射液 FcRn拮抗剂）获国家药监局批准上市，与常规治疗药物联合，用于治疗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身型重症肌无力患者。今年泰它西普用于治疗全身型重症肌无力（gMG）的上市申请获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理。
小鼠模型
小鼠疾病模型在早期阶段研究药物的作用机制和药效评估中起着非常关键的作用。集萃药康开发了MG病人外周淋巴细胞（PBLs）重建的MG小鼠模型，该模型一方面可以模拟临床MG病人的免疫系统环境，更贴近临床发病机制；另一方面可以作为新型靶向药物的临床前药效评价工具。
此外，集萃药康还提供AChRα97-116诱导的实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)模型用于药效评价。
图1 MG PBLs重建小鼠模型
重建小鼠免疫细胞水平
图2 MG PBLs重建小鼠外周血和脾脏重建免疫细胞检测
重建小鼠抗体水平和抓力
转输MG病人的PBLs后，可见免疫重建小鼠血浆中human IgG水平和human anti-AChR水平显著升高。同时可见前肢抓力表现出下降趋势。
图3 MG PBLs重建小鼠hIgG、anti-AChR水平和前肢抓力检测
肌肉病理
转输MG病人的PBLs后，可见免疫重建小鼠胫骨前肌和腓肠肌出现炎性细胞浸润，肌纤维变性坏死萎缩，纤维组织增生等病理表现。
图4 MG PBLs重建小鼠腓肠肌和胫骨前肌HE染色
整体看来，MG病人PBLs免疫重建小鼠模型，能够模拟临床患者的发病机制，再现MG的典型病理特征，为药物筛选和疗效验证提供了强有力的工具支持。随着越来越多的创新药物被投入临床应用，MG治疗的曙光已经初现，借助动物模型的不断进步，MG患者定将迎来更有效的治疗选择，真正实现疾病的早期干预和症状缓解。
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[1] Chen J, Tian DC, Zhang C, Li Z, Zhai Y, Xiu Y, Gu H, Li H, Wang Y, Shi FD. Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study. Lancet Reg Health West Pac. 2020 Nov 27;5:100063. doi: 10.1016/j.lanwpc.2020.100063
