2024年11月8日，益方生物自主研发的KRAS G12C抑制剂格索雷塞（D-1553，商品名：安方宁）获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。格索雷塞的获批为NSCLC的精准靶向治疗带来了新的希望，为我国肺癌患者提供了的新的治疗选择。
长期以来KRAS由于其结构特性被认为无成药性，难以开发有效的抑制剂。然而，2021年KRAS G12C抑制剂Sotorasib（AMG 510）获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，标志着KRAS抑制剂领域的重大突破。大量抑制剂和新的靶向方法正在进行临床研究，有望开发新的治疗策略。
目前，KRAS相关新药研发的非临床评价策略，主要包括基于KRAS突变的CDX、PDX、同源肿瘤模型、以及KRAS突变的自发肿瘤模型的评价体系。这四种试验体系具有不同特点和临床相关性，建议根据药物筛选阶段和适应症特点选择合适的试验体系。
CDX评价体系是通过将具有KRAS特定突变的CDX细胞系移植到免疫缺陷小鼠模型中构建，具备突出的操作性与可重复性优势。这种高度的可重复性尤其适宜早期的药效筛选以及剂量探索研究。同时，由于CDX细胞系的基因背景清晰，尤其是KRAS突变状态明确，有益于开展明确的靶向性评估。目前集萃药康拥有20余种KRAS突变细胞系，包含G12C、G12D、G12V等，可用于抑制剂早期的药效筛选及剂量的探索。
PDX评价体系是通过将具有KRAS特定突变的PDX移植到免疫缺陷小鼠模型上构建，最为显著的长处在于保留了患者肿瘤的分子和病理特性。相较CDX模型，PDX模型不但留存了KRAS突变，还维持了原始肿瘤的基因表达谱、信号通路活性以及药物反应特征。肿瘤异质性的留存使得PDX模型能够更优地反映临床用药的复杂性，涵盖初始耐药和获得性耐药的机制研究。PDX模型适宜开展深入的药效评价和机制探究。特别是在明确临床推荐剂量、预测可能的耐药机制、筛选联合用药策略等关键决策节点，PDX模型的应用价值更为显著。集萃药康已构建PDX资源库，能够提供各种类型的KRAS突变模型，如胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等，其突变种类多样，包括G12D、G12C、G12V、Q61H、G12L、G12R 等，可用于抑制剂临床用药策略的探索。
同源肿瘤模型评价体系是通过将具有KRAS特定突变的小鼠肿瘤细胞系移植到同背景小鼠模型上构建，其最大特征是宿主小鼠具备完整的免疫系统，能够切实反映肿瘤-免疫微环境的相互作用，这在评估KRAS抑制剂的免疫调节作用方面独具优势。在联合用药研究领域，同源模型具备独特价值。当下KRAS抑制剂与免疫治疗的联合已成为重要的研究方向，同源模型是评估这类联合策略的理想平台。能够研究KRAS抑制剂如何增强免疫检查点抑制剂的效果，探寻最佳的联合给药时序，并钻研潜在的协同机制。集萃拥有较为完善的鼠源细胞系资源，其中携带KRAS突变的小鼠肿瘤细胞系包含Lewis肺癌（LLC）、MC38 结肠癌、KPC胰腺癌等细胞系，可用于免疫疗法联合用药策略的探索。
自发肿瘤模型评价体系是通过基因工程手段，在小鼠体内诱导KRAS基因突变而自发形成的肿瘤模型。最大的特点在于能够模拟肿瘤从发生、发展至转移的完整流程，具有独特的生物学特征和微环境。在药效评价方面，自发模型提供了更具预测性的研究系统。与移植模型相比，自发模型更贴近临床肿瘤的自然进程，使得药效评价结果更具临床相关性，特别是在评估长期用药效果、耐药机制和预防性治疗策略方面。此外，自发模型还能够用于研KRAS抑制剂对癌前病变的干预成效，为早期预防提供依据。集萃拥有丰富的自发肿瘤模型，条件性KRAS G12D或 G12C突变小鼠模型，可诱发肺癌或胰腺癌的产生，可用于预防性药物的探索。
综上所述，提议在KRAS抑制剂新药的非临床评价里，能够依照药物的研发进程阶段以及研发目标来选择适宜的评价体系。集萃药康凭借对KRAS抑制剂模型及其非临床评价的深入领会，构建了相关的非临床评价平台，契合于药物不同阶段的非临床评价情形。
拥有20余种KRAS突变细胞系，涵盖G12C、G12D、G12V 等主要突变类型，可支持抑制剂的早期药效筛选与剂量探索。
PDX资源库提供多种KRAS突变肿瘤模型，包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌等，可用于临床用药策略研究。
完善的鼠源细胞系平台，包括LLC肺癌、MC38结肠癌、KPC胰腺癌等突变细胞系及自发肿瘤模型，可支持免疫联合治疗和预防性药物研究。
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
