2024年12月10日，CatalYm公司在 SCWD 国际会议上重点介绍了Visugromab（抗GDF15中和抗体）治疗癌症患者恶病质的潜力。恶病质是一种多因素的消耗综合征，晚期肿瘤患者恶病质发病率高达60%-80%，会导致严重的体重减轻和肌肉萎缩，患者生存质量下降，通常也会限制患者的肿瘤免疫治疗响应能力。次日，Nature上发表了Visugromab药物的首次1/2临床试验，PD-1或PD-L1治疗耐受的晚期癌症患者接受了Visugromab（CTL-002）与抗PD-1抗体nivolumab的联合治疗，展现出较好的肿瘤缓解以及免疫治疗的响应。
肿瘤恶病质的发病机制复杂，肿瘤细胞的分泌物已被确定为恶病质的关键发病因素，包括一系列促炎细胞因子（如TNF-α，IL-6等），肿瘤来源的生物因子（如GDF15、Myostatin、Activin A、TGF-β）以及宿主来源的激素（如胰岛素、IGF-1、ghrelin、leptin）等。炎症细胞因子可激活体内的炎症反应，干扰正常的代谢过程，促使肌肉蛋白分解增加。生物因子GDF15属于TGF-β超家族中的一员，在处于应激状态（如炎症，缺氧，和组织损伤）的细胞中表达上调。相关研究表明，GDF15信号的增加与癌症恶病质相关。GDF15可结合其下丘脑受体GFRAL，激活 PI3K/AKT通路，导致食欲减退，从而减少食物摄入。肿瘤患者往往存在内分泌紊乱，例如胰岛素抵抗增加，影响糖类代谢，使身体更多地处于分解状态。
除肿瘤分泌物以外，肿瘤细胞与机体竞争营养物质，优先摄取葡萄糖、氨基酸等重要营养成分，导致正常组织无法获得充足的养分供应。而且机体的免疫系统在对抗肿瘤过程中也会消耗大量能量，进一步加重代谢失衡，众多因素综合起来最终导致了以肌肉和脂肪消耗、体重下降、全身脏器进行性衰竭为特征的肿瘤恶病质的发生。
迄今为止尚无有效的医疗干预措施能完全逆转恶病质，也没有经批准的药物治疗方法，恶病质的治疗主要以抗炎治疗策略和利用食欲刺激剂（如阿纳莫瑞林）以增加能量摄入进行营养支持为主。针对恶病质的药物的开发需要建立能密切模拟临床症状的恶病质动物模型。集萃药康可提供包括同源模型和移植瘤在内的多种恶病质模型，真实模拟随着肿瘤发生进展出现的恶病质表型，主要表现为小鼠食欲降低，活动力减弱，总体重下降，尤其是脂肪组织和肌肉的减少，进而发展到死亡。
集萃药康恶病质模型列表:
人类纤维肉瘤细胞系HT-1080常用于肿瘤恶病质相关研究。虽然肉瘤不被认为是高度恶病质肿瘤，但HT-1080肿瘤会分泌多种相关的促恶病质因子，如GDF-15、IL-6和Activin A等，小鼠荷瘤后展现出食欲降低、体重下降、脂肪减少等显著的恶病质表型。如图1-2所示，NCG雄鼠皮下移植人成纤维肉瘤细胞HT-1080后，随着肿瘤进展，小鼠总体重不断下降，死亡率也随之增加。
图1 体重变化曲线
图2 生存曲线
图3则展示了荷瘤小鼠体重成分的变化。随着荷瘤时间增加，小鼠的脂肪含量和脂肪占比显著降低。NCG皮下移植HT-1080模型可用于恶病质相关药物的临床前评价研究。
图3 小鼠体重成分变化
图4 体重变化曲线
图5 小鼠体重成分变化
为了更好地评价恶病质模型中GDF15靶点相关的药效，集萃药康也通过基因编辑构建了能够表达人源GDF15的鼠源结直肠癌细胞系。如图6-7所示，MC38-mGDF15(KO)-hGDF15(TG) 荷瘤后，可以在B6小鼠的血清和肿瘤组织中检测到人源GDF15的表达。相较于MC38野生型细胞系荷瘤小鼠，MC38-mGDF15(KO)-hGDF15(TG) 荷瘤鼠随着肿瘤进展体重下降更为明显，进一步表明GDF15是恶病质进展的关键生物因子。该类模型适用于GDF15靶点相关的恶病质发病机制及临床前药效评价研究，结合靶点人源化小鼠如B6-hPD1小鼠可进一步探索GDF15与免疫检查点联合疗法。
图6 小鼠去瘤体重变化曲线
图7 人源GDF15表达检测
集萃药康搭建了成熟的临床前评价平台，支持对小鼠的多维表型评估，适用于不同类型药物的非临床评价场景。功能分析平台拥有多种现代化分析设备，包括双能X线吸收测量仪，代谢笼，抓力仪，水迷宫，自动生化分析仪，血液分析仪等，可全面分析小鼠的代谢、行为学以及血液学指标，从而评估药物疗效。流式检测平台设施齐全，团队在TIL分析，CBA细胞因子测定，结合测定，肿瘤相关抗原筛选，细胞增殖试验，细胞毒性检测等方面具有丰富经验。病理诊断平台提供从样本采集到病理分析的全流程服务，支持石蜡切片和冷冻切片，提供H&E、PAS、天狼星红、油红等多种化学染色方法，支持免疫组化，视网膜制备和染色以及病例形态学评估。
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