慢性肝病是一项主要的全球健康负担，全球每年死亡人数约占200万人[1]。慢性肝病的潜在病因包括病毒性肝炎B，乙型肝炎和丙型肝炎相关的慢性肝病，酒精性脂肪性肝炎（ASH），以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以及自身免疫性和遗传性疾病。器官纤维化表征慢性炎症性疾病的疾病进展，占全球疾病死亡率45%[2]。肝纤维化程度与肝功能相关，另外肝纤维化程度也是肝细胞癌（HCC）发展的主要危险因素[3]。此外，慢性门静脉肝纤维化引起的高血压是临床并发症的主要原因，包括水肿代偿失代偿、出血事件以及肝性脑病[3]。
目前的肝脏纤维化的治疗方法如改变生活方式、戒酒和使用抗病毒药物。然而，这种病因驱动的治疗在晚期纤维化/肝硬化患者中往往不足，因此需要有效的抗纤维化药物治疗干预。抗纤维化作用的关键药物机制/靶点包括细胞应激和随后的死亡、炎症、代谢途径、肠-肝轴、肌成纤维细胞和相关的细胞外基质(ECM)产生[4]。
Roehlen, Natascha et al.
“Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives.”
Cells vol. 9,4 875. 3 Apr. 2020.
目前有6种药物处于III期试验阶段，包括Obeticholic acid （FXR激动剂）、Aramchol （SCD-1抑制剂）、Cenicriviroc （CCR2/5拮抗剂）、elafbranor （PPARα/δ激动剂）、MGL-31196 （THRβ激动剂）和MSDC-0602K （PPARγ激动剂）[4]。
集萃药康在肝脏纤维化模型方面，研发了CCl4诱导的肝脏纤维化模型以及BDL胆管结扎诱导的肝脏纤维化模型，并在CCl4诱导的肝脏纤维化模型收集了阳性药Tropifexor，GFT505, MGL-3196的药效数据。
CCl4诱导的肝脏纤维化
四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化模型。8周龄雄性C57BL/6小鼠腹腔注射0.1、0.5、1.0 mL/kg CCl4，每周2次。2、4、8、12周后测定小鼠肝功、肝脏病理指标。
试验Timeline
血清肝功
肝脏病理 (SR staining)
肝脏免疫组化
Drug Efficacy Study (Tropifexor,GFT505, MGL-3196)
Tropifexor: FXR agonist; GFT505:PPARα/δ agonist; MGL-3196:THR-β agonist
血清肝功
不同周CCl4诱导伴随阳性药给药后，Tropifexor，GFT505, MGL-3196显著降低肝功ALT,以及AST 水平。
肝脏病理 (SR staining)
4周CCl4诱导伴随阳性药给药后，Tropifexor，GFT505和MGL-3196均可以减弱肝脏胶原沉积，显著降低纤维化的临床评分。
胆管结扎诱导的肝纤维化模型
胆管结扎引起肝外胆道梗阻，导致胆管扩张和胆汁淤积。当胆管内压力进一步升高时，肝内胆管扩张破裂，扩张的胆管和外渗的胆汁共同压迫肝内血管，肝细胞发生缺血坏死，纤维组织增生，包围肝小叶，向肝细胞周围扩散，最终可导致肝硬化[5]。
胆管结扎诱导的肝纤维化模型。8周龄雄性C57BL/6小鼠，结扎3周后测定小鼠肝功、肝脏病理指标。
试验Timeline
血清肝功
胆管结扎3周后血清ALT,AST,TBIL水平
肝脏病理
胆管结扎3周后H&E和天狼星红染色代表性图像
胆管结扎3周后H&E和天狼星红染色代表性图像
药康生物肝脏纤维化模型列表
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
Reference
[1] Asrani, Sumeet K et al. “Burden of liver diseases in the world.” Journal of hepatology vol. 70,1 (2019): 151-171.
[2] Wynn, Thomas A. “Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm.” Nature reviews. Immunology vol. 4,8 (2004): 583-94.
[3] D'Amico, Gennaro et al. “New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis.” Hepatology international vol. 12,Suppl 1 (2018): 34-43.
[4] Roehlen, Natascha et al. “Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives.” Cells vol. 9,4 875. 3 Apr. 2020.
[5] Lambrecht, Joeri et al. “Current and emerging pharmacotherapeutic interventions for the treatment of liver fibrosis.” Expert opinion on pharmacotherapy vol. 21,13 (2020): 1637-1650.
