生长障碍类罕见病是一类发病率低，但影响深远的疾病。这些疾病会导致儿童在身高、体重、智力、语言、运动等方面出现发育迟缓或异常。本文将为大家介绍一些生长障碍类罕见病动物模型，主要涉及GH-IGF1轴功能缺陷。
原发性胰岛素样生长因子1缺乏症
（primary IGF-1 deficiency，PIGFD）
原发性IGF-1缺乏症又名生长激素不敏感综合症（GHI），临床表现为非生长激素缺乏性矮小，伴有低IGF-1血症。主要分子缺陷位于生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）中，包括GHR、STAT5B、IGF1、IGFALS等遗传缺陷，莱伦氏综合征是PIGFD 最具特征的形式，由GH受体（GHR）基因缺陷引起[1-3]。
原发性IGF-1缺乏症的患者身材矮小，生化特征表现为血清IGF-1水平低或无，GH水平较高或正常，IGFBP-3值较低。重组人胰岛素生长因子-1（rhIGF1）是唯一有效的治疗方法[4]。
图1. PIGFD诊断方法
T012670 Igf1-KO和T060204 Ghr-KO是集萃药康自主构建的2种PIGFD小鼠模型，可模拟PIGFD患者的疾病表征，用于该类疾病治疗药物的筛选或基因治疗评价等研究。
T012670 Igf1-KO模型数据展示：
图2. 追踪3-13周龄Igf1-KO杂合小鼠的体重变化，Igf1-KO杂合小鼠发育迟缓，
体重显著低于野生型小鼠（备注：Igf1-KO纯合小鼠致死）
图3. 3周龄Igf1-KO杂合小鼠的血清IGF-1水平显著降低
T060204 Ghr-KO模型数据展示：
图4. Ghr-KO小鼠肝脏、肾脏和心脏组织的Ghr mRNA表达显著降低，
在Ghr-KO敲除区域（左三列）及敲除区域外（右三列）设计引物。
图5. Ghr-KO小鼠4-9周龄的体重、体长变化。
Ghr-KO纯合小鼠出现发育迟缓表型，体重和体长显著低于野生型小鼠。
*: wt/wt VS ko/ko。
图6. 9周龄小鼠体型和组织重/体重情况。
9周龄Ghr-KO纯合小鼠体型明显小于杂合和野生型小鼠。
杂合与野生型小鼠组织重体重比无差异，
纯合小鼠肝脏和肾脏组织重体重比显著低于野生型小鼠，
大脑组织重体重比显著高于野生型小鼠。*: wt/wt VS ko/ko
原发性生长激素缺乏症
（growth hormone deficiency，GHD）
生长激素缺乏症又称垂体性侏儒症（pituitary dwarfism），是一种生长发育障碍性疾病，主要由于腺垂体合成和分泌的生长激素部分或完全缺乏，或者由于生长激素分子结构异常、受体缺陷等所致。根据GHRH-GH-IGF（下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子）轴功能缺陷，病因可分为原发性或继发性GHD。原发性生长激素缺乏症，多数患者原因不明，仅小部分有家族性发病史，为常染色体隐性遗传，包括GH1或生长激素释放激素受体（GHRHR）基因突变，也包括与垂体发育有关的基因缺陷[5]。
原发性GHD的患者身材矮小、生长缓慢、骨骼发育落后，生化特征表现为血清GH、IGF-1和IGFBP-3水平均降低。对于原发性生长激素缺乏症的治疗，主要采用生长激素替代疗法，通过注射重组人生长激素，以促进患儿的生长和发育[5]。
集萃药康自主构建的T017029 Gh-KO小鼠模型，可模拟GHD患者疾病表征，用于此类疾病发病机制、治疗药物筛选或基因治疗评价等研究。
T017029 Gh-KO模型数据展示：
图7. Gh-KO纯合小鼠脑垂体中无GH蛋白表达，Gh基因成功被敲除。
图8. Gh-KO小鼠3-8周龄的体重、体长变化。
相对于野生鼠和杂合小鼠，Gh-KO纯合小鼠体重体长显著降低。
图9. 17周龄的WT和同窝Gh-KO纯合小鼠的体型比对。
相对于野生鼠，Gh-KO纯合小鼠显示侏儒体型，体重显著降低。
图10. 17周龄Gh-KO纯合小鼠和野生型小鼠的组织重/体重情况。相对于野生型小鼠，Gh-KO纯合小鼠肝、脾、肾、胰腺的相对重量均显著降低，而脑相对重量显著增加。Gh-KO纯合小鼠脂肪的相对重量显著增加，显示小鼠肥胖。
图11. 8周龄时Gh-KO纯合小鼠的血浆IGF-1浓度显著降低，禁食胰岛素显示降低。
图12. 胰岛素耐量（ITT）试验显示11周龄Gh-KO纯合小鼠的胰岛素敏感性显著增强。
除了以上3种生长障碍类罕见病模型（Igf1-KO，Ghr-KO和Gh-KO），集萃药康自主研发的软骨发育不全小鼠模型也在进行中。这些模型将助力生长障碍类罕见病的基础研究和药物开发，为罕见病患者点亮新的生命色彩！
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
参考文献：
[1] Janecka, Anna, Marta Kołodziej-Rzepa, and Beata Biesaga. "Clinical and molecular features of Laron syndrome, a genetic disorder protecting from cancer." in vivo 30.4 (2016): 375-381.
[2] Backeljauw, Philippe F., et al. "Challenges in the care of individuals with severe primary insulin-like growth factor-I deficiency (SPIGFD): an international, multi-stakeholder perspective." Orphanet Journal of Rare Diseases 18.1 (2023): 312.
[3] Woods, Katie. "Genetic defects of the growth-hormone-IGF axis associated with growth hormone insensitivity." Congenital Endocrinopathies 11 (2007): 6-15.
[4] Fintini, Danilo, Claudia Brufani, and Marco Cappa. "Profile of mecasermin for the long-term treatment of growth failure in children and adolescents with severe primary IGF-1 deficiency." Therapeutics and clinical risk management (2009): 553-559.
[5] Stagi, Stefano, et al. "Management of neonatal isolated and combined growth hormone deficiency: current status." International Journal of Molecular Sciences 24.12 (2023): 10114.
