2024年10月，默沙东与Moderna宣布启动个性化mRNA肿瘤疫苗INTerpath-009 (mRNA-4157)的三期临床试验，与Keytruda联合治疗接受PD-1+化疗新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 临床2b数据显示该联合治疗可将远端转移或者死亡风险降低65%，降低黑色素瘤术后的转移复发。目前mRNA-4157已有两项三期临床在进行中，分别用于辅助治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌。
肿瘤治疗性疫苗是一种新兴的免疫治疗方法，其原理是将肿瘤抗原以各种形式，包括整个肿瘤细胞、多肽、蛋白质、DNA、mRNA，甚至是装载肿瘤抗原或肿瘤衍生遗传物质的树突状细胞，制备成疫苗制剂导入患者体内。疫苗进入体内后，肿瘤抗原被抗原呈递细胞 (APC) 如树突状细胞捕获，加工并在其表面呈递肿瘤衍生肽。树突状细胞通过 MHC I 类和II 类分子将抗原递呈给T细胞，激活抗原特异性细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL），从而杀伤肿瘤。此过程中，CD4+ 辅助 T 细胞和B细胞也可进一步激活。辅助T细胞可产生支持 CTL 激活、增殖和分化的细胞因子，B细胞则产生肿瘤抗原特异性抗体，这些抗体可靶向并消灭肿瘤细胞。
肿瘤疫苗旨在增强肿瘤的免疫原性，克服其引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，诱导机体的细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或治疗肿瘤的目的。
肿瘤疫苗根据抗原递送形式可分为细胞疫苗（树突细胞疫苗以及全细胞疫苗）、多肽疫苗和核酸类疫苗（DNA/mRNA疫苗）。虽然各类疫苗皆有各自特点，但mRNA疫苗在疫苗安全性、有效性以及开发周期以及成本方面均展现出优势。结合mRNA疫苗在抗击SARS-COV-2中的成功开发和广泛应用，使得mRNA疫苗技术在肿瘤治疗方面的应用充满希望，多款mRNA肿瘤疫苗在临床上取得了不错的结果。
mRNA肿瘤疫苗体内药效需mRNA翻译后的肽段与 MHC分子相结合，实现有效的抗原递逞，进而激活细胞免疫和体液免疫，实现肿瘤杀伤。MHC分子作为广泛存在于人类和哺乳动物中多态性最为丰富的基因之一，物种差异性使得普通的小鼠模型难以真实反映药物响应。动物实验中展现出较好药效的分子，在临床试验中仅能观察到中等效力的保护作用，可能是由于人和动物 MHC分子对免疫原的递呈及反应存在差异，其对于所递呈的肽段也不尽相同。传统的疫苗体内药效评价是构建替代分子进行评价，但其难以反映特定抗原分子的免疫原性。为解决这一难题，集萃药康构建了 MHC人源化小鼠，用于快速可靠评估疫苗接种策略、特异性评价不同CTL表位的保护能力。
集萃药康可提供 MHC分子人源化的免疫健全小鼠以及免疫系统人源化小鼠。MHC人源化的免疫健全小鼠依赖于鼠源免疫系统，相较于免疫系统人源化小鼠，免疫反应更为完整，适合于免疫原性评价测试。不同背景近交系小鼠，H-2基因座有所区别，其免疫反应也各有特点。C57BL/6是H2-b型，Th1免疫应答和IFNγ产生占主导地位，易产生细胞免疫；BALB/c是H2-d型，易引发Th2免疫应答，倾向于产生更强的体液反应。C57BL/6和BALB/c的杂交F1代CB6F1兼顾亲本的免疫优势，MHC分子更为多样性，可同时评价细胞免疫与体液免疫。集萃药康自主研发了多背景 MHC人源化小鼠，适用于不同领域，不同发病机制研究。为进一步进行体内药效评价，集萃药康同时构建了MHC分子人源化的鼠源细胞系，用于该模型中的药效评价。
基于丰富的免疫系统人源化重建经验，集萃药康可提供特定 MHC分型定制（如 HLA-A2， HLA-A11）的PBMC-NCG、HSC-NCG以及能够促进人源髓系细胞重建的HSC-NCG-M小鼠。免疫系统重建小鼠通过Donor HLA分型筛选，HLA分型更加多样化，并可实现多 HLA分子多分型的同时评价。
除小鼠模型外，集萃药康针对目前mRNA肿瘤疫苗研发难点可提供一系列临床前评价服务，包括体外抗原分子筛选，体内免疫原性测试，mRNA疫苗体内递送效率与分布，抗肿瘤活性药效测试以及体内安全性评价等。集萃药康基于对动物模型和药物非临床评价的深刻理解，结合药物特性，搭建了mRNA疫苗药物的非临床评价平台。
图1：集萃药康mRNA疫苗临床前评价平台
肿瘤治疗性疫苗作为一种新兴的免疫疗法，正在成为肿瘤治疗领域的一大希望。尽管目前仍面临着诸多挑战，但相信通过持续的研究创新，这种疗法终将为更多肿瘤患者带来福音。
多背景HLA人源化小鼠，适用于不同领域，不同发病机制研究
HLA人源化鼠源细胞系，丰富的CDX细胞系资源，适用于不同模型药效评价
成熟的TAA/TSA细胞系改造，体内外免疫原性评价，抗肿瘤药效评价（包括复发模型和转移模型等），递送系统体内分布、递送效率及安全性评价项目经验，满足客户在疫苗药物研发各阶段实验需求。
为促进mRNA疫苗药物研发，集萃药康现推出HLA人源化小鼠合作试用以及肿瘤疫苗相关药效合作优惠活动，限时3个月，敬请联系。集萃药康与您共同期待肿瘤治疗性疫苗的未来。
关于集萃药康
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
