高血压疾病研究,鼠鼠我也“压”力十足!

科技   2024-11-12 17:12   江苏  

高血压疾病研究
鼠鼠我也压力十足


RAS

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)是调节血压的重要激素系统,血管紧张素原(AGT)是肾素酶唯一已知的底物,肾素(RENIN)产生的增加会增加血管紧张素 I 的水平,随后通过血管紧张素转换酶 (ACE)转化为血管紧张素 II,从而引起血压升高,因此,以AGT为靶点是一种阻断RAS通路的方法,GalNAc-siRNA疗法的给药频率较低,能够有效降低肝脏AGT表达,相对于目前可用的抗高血压药物具有更好的治疗依从性,通过提供持续和持久的RAS阻断,长时间有效抑制血压升高。



由于种属差异,人源的AGT无法与鼠源的RENIN结合,无hREN基因表达的hAGT纯合小鼠,存活率极低,且单独过表达人AGT无法直接诱导高血压,因此在高血压相关的药效评价模型中,往往需要引入人源化的RENIN基因。
hAGT×hREN(Strain No.T059806)双靶小鼠通过引入hREN基因,有效提高了hAGT纯合小鼠的存活率,且通过原位敲入的方式,排除了鼠源Agt对药物的干扰,可用于研究筛选和评价靶向AGT的药物。

hAGT×hREN小鼠血浆人源AGT蛋白表达水平和肝脏鼠源Agt mRNA表达水平


我们通过AAV向hAGT×hREN小鼠中递送的RENIN基因,通过过度激活RAS系统,诱导出稳定的高血压模型,可用于研究筛选和评价针对高血压的药物。

hAGT×hREN小鼠在AAV-hRENIN诱导后,过表达人源RENIN并出现高血压


Zilebesiran一款基于RNA干扰(RNA interference, RNAi)技术的创新型药物,于2023年上市。在hAGT×hREN+AAV-hRENIN诱导的高血压小鼠模型上,我们通过单次皮下注射Zilebesiran,精准抑制AGT基因的表达,降低血压水平,且药效维持时间长达八周。

Zilebesiran有效抑制hAGT×hREN小鼠血压

将集萃药康的2种hAGT人源化模型进行比较,B6-hAGT/H11-hREN具有无鼠源Agt干扰的优势,且具有成熟的高血压模型构建和药效研究体系;B6-Rosa26-hAGT的hAGT表达水平在三种模型中最高,可为药效评价提供更大的窗口。可根据实际情况选择对应的模型。

表1 2种hAGT人源化模型比较


关于集萃药康

江苏集萃药康生物科技股份有限公司(GemPharmatech Co., Ltd,股票代码:688046)创立于2017年,是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业,系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。

公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术,为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型,同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务,满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。




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集萃药康是一家专业从事人源化模型与药物筛选技术研发的高科技生物技术企业,具有领先的疾病模型研发创制能力和基因工程改造小鼠模型创制中心,旨在为全球的合作伙伴提供模型创制、饲养繁育、小鼠销售、表型分析、功能药效等一站式服务。
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